研究解析癌症重要靶标RXR 为新药研发提供思路

2010-12-29

来自中科院上海药物研究所，华东理工大学药学院等处的研究人员首次发现了稳定无活性维甲酸X受体(RXR)四聚体构象的天然小分子，RXR被认为是治疗癌症和代谢性疾病的重要药物作用靶标之一。这一成果为RXR拮抗剂的设计筛选提供了新的重要研究思路，研究成果公布在《生物化学期刊》(J. Biol. Chem.)杂志上。

这项研究由上海药物所沈旭课题组与蒋华良及胡立宏课题组合作完成，其中沈旭研究员2002年回国，被聘为中国科学院上海药物所研究员，主要从事药物设计学、细胞分子生物学和化学生物学等领域研究。

RXR是核受体家族蛋白中的一员，在核受体调控信号通路中发挥重要作用。RXR能与三分之一的核受体家族蛋白形成异源二聚体，参与了包括细胞生长、分化、代谢和胚胎发育等许多重要生理过程的调节。因此，RXR被认为是治疗癌症和代谢性疾病的重要药物作用靶标之一。RXR主要由DNA结合结构域(DBD)和配体结合结构域(LBD)组成。多功能的LBD负责调控RXR二聚化、四聚化以及配体依赖的受体激活。RXR同源四聚体的解离被认为是RXR激活的第一步，而四聚体的形成也可以将细胞内过量的RXR以无活性的状态储存起来。

一般认为，RXR配体诱导RXR发生剧烈构象变化后将起始下游基因的转录，因此从结构上阐明RXR与其配体的作用将具有重要的理论意义，然而迄今为止，仍未见RXR与其拮抗剂形成的复合物晶体结构报道。

在这篇文章中，研究人员发现天然产物Danthron是RXRa特异性拮抗剂，并获得了RXRa-LBD/Danthron复合物晶体，成功解析了其结构，这是国际上RXR与其拮抗剂复合物晶体结构的首例报道，研究发现Danthron采用稳定无活性RXR受体四聚体构象方式拮抗RXRa的转录激活。研究所取得的成果将为RXR拮抗剂的设计筛选提供了新的重要研究思路。此外，由于Danthron是中药大黄的主要成分之一，大黄曾被发现具有抗糖尿病和抗癌的作用，但其作用机理尚不明确，因此该项研究还为中药大黄有效成分的相应药理作用提供了相关作用靶点信息。

除此之外，近期沈旭课题组还首次提出激活PP2C&alPHa;有可能成为治疗肝纤维化的新策略，并将发现的来源于植物绞股蓝的PP2C&alPHa;天然小分子激动剂NPLC0393作为抗纤维化药物研发的先导化合物。

肝纤维化(fibrosis of liver)是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则否。目前研究的重点放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。在诊治方面虽然有一些进展，但仍缺乏确定有效的药物。肝纤维化及其终极阶段肝硬化是世界性的重大公共卫生难题。

研究人员发现在HSCs中过表达丝苏氨酸磷酸酶PP2C&alPHa;，当研究人员用筛选获得的其小分子激动剂NPLC0393处理细胞时证实 NPLC0393不仅能够阻断TGFβ-Smad3和TGFβ-p38通路，而且能够显著抑制HSCs的增殖，并最终导致胞外基质的主要组分I型胶原的表达减少。此外，研究人员还在基于四氯化碳和胆管结扎诱导的肝纤维化小鼠模型研究中再度证实了NPLC0393有效的抗纤维化效果。

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