黄 煜

江苏洁维生物设备股份有限公司总经理，拥有二十余年制药流体工艺设备研发与工程实践经验。

黄 庆

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司总经理助理，擅长生物制剂工艺开发、QbD、PAT 及技术转移。

杨仕杰

江苏瑞科生物技术股份有限公司工程中心总监，专注于制药用水系统、无菌工艺及CCS 合规。

PharmaTEC制药业：如何定义生物制药行业的“流体工艺”其核 心价值是什么？ 

黄煜：从化工原理的基础出发，掌握流体力学是我们做流体工艺装备的根基。与固体制剂不同，流体工艺面临的工况要复杂得多——流体涵盖了液体、气体甚至某些运动状态下的固体，不同物料具有截然不同的物理和化学性质。我们的挑战在于应对各种极端工况：高粘度的、需要严格控温的、含有机溶剂需防爆的，甚至还有强磨损性的物料。曾有一次，物料中含有碳粉，高分子材料的罐底阀仅经过两批生产就被磨得像“黄土高原的沟壑”。这种物理与化学的双重难点，使得流体工艺难度远超普通认知。

面对如此庞大且复杂的流体概念，企业不可能对每一种物料都了如指掌，因此除了内部专业分工外，更重要的是具备资源整合能力——知道去哪里寻找科研院校或行业专家的指导。最关键的是，必须提前预判问题难度，如果连问题的严重性都意识不到，项目最终必然失败。 

黄庆：生物制剂流体工艺利用密闭管道、泵阀及传感器，实现从细胞培养到灌装全过程的物料输送与纯化，具备密闭系统、连续化操作、精准控制和模块化设计等核心特征。它为生物制剂企业带来无菌保障提升、批间均一性增强、生产效率提高、成本优化及合规性改善等价值。 

相比传统工艺，最大收益是质量与效率双提升：精准控制减少敏感产品的变性与聚集，连续工艺（如灌注培养）可显著提高细胞密度与表达量，同时满足FDA、EMA对数据完整性的严格要求。

PharmaTEC制药业：结合GMP数字化验证、绿色制药等政策导向，流体工艺的应用场景发生了哪些新变化？对设备研发及药企生产管理提出了哪些新要求？ 

杨仕杰：在洁净流体系统方面，物料、缓冲液、CIP等场景的要求更为严格。管罐系统需通过优化配置以最小投入满足工艺需求，自清洁工艺和逻辑控制应追求简洁高效，验证的重现性变得尤为突出。聚焦制药用水系统，新发布的《制药用水检查指南》明确指出，系统源头设计——原水分析、储罐 选型、喷淋选型、最大产水量与最大使用量确认等——均需书面呈现。尤其是注射用水系统的红锈、铁锈、元素杂质定期监测功能，多数客户尚不具备相应能力，制造商应主动提供支持。

从监管看，持续更新的GMP及无菌附录已与国际接轨，“首过空气”、CCS、水池排水安装空气阻断等具体要求的明确，体现了监管趋严。水系统维保也被纳入重点监管，红锈日常监测与防控是许多药企的痛点，系统服务商可延伸增值服务帮助解决。 

黄庆：在GMP数字化验证、绿色制药等政策导向下，生物制剂流体工艺正发生深刻变化：一是从批次生产向连续生产转变，企业开始探索灌注培养、连续捕获层析等；二是从离线检测向在线监测转变，PAT应用日益广泛；三是从经验驱动向数据驱动转变，大数据与机器学习用于工艺优化；四是从单一工厂向模块化工厂转变，可移动的GMP单元支持快速部署。 

这些变化对药企提出了全新要求：数据追溯需遵循ALCOA+原则，电子签名与审计追踪成为必需；绿色制药需优化HVAC和水系统，减少一次性耗材，推广可清洗重复使用的组件；模块化要求多产品共线快速切换和标准化接口；QbD要求建立设计空间，具备实时放行检测能力。 

黄煜：从政策导向看，集采等压力导致药企成本敏感度大幅提升，整体要求出现“消费降级”。很多企业为控制预算，将非直接接触物料的阀门从锻造阀改为铸造阀，虽然勉强能用，但埋下了隐患。与此同时，监管对无菌保障、数据完整性的要求并未降低，反而趋严。

这种“成本与合规”的双重挤压，倒逼设备商必须在设计中前置考虑污染控制策略（CCS），并通过精细化计算降低运行成本。例如，我们通过优化CIP/SIP策略，帮助客户将清洗时间从三四个小时压缩到一个半小时，既满足合规，又大幅降低能耗和水耗。

PharmaTEC制药业：当前制药行业流体工艺的应用现状下，从设备研发、药企生产、药企研发三个角度，研发重点应放在哪些环节？ 

杨仕杰：从设备研发角度，应将污染控制策略（CCS）前置融入设备设计过程，设备商需与客户在设计前共同完成CCS分析，识别现有技术无法满足的控制需求，从而催生新的研发方向。

从药企研发角度，流体工艺系统合规要求相对略低，但需灵活匹配产品工艺，由于流体系统难以成为制药工艺核心，研发到产业化转型中很难锁定单一供应商。从产业化角度，对流体工艺的要求聚焦于 持续稳定、重现性、可验证性、可追溯性与合规性，从URS到PQ再到运维均在风险管控范围内。 

在行业“内卷”加剧背景下，能提供全流程、全体系、合规并延伸至维保增值服务的企业更受青睐。 

黄庆：生物制剂生产中，流体工艺覆盖上游细胞培养、下游纯化及制剂灌装三大阶段。上游需精准控制pH、DO、温度、搅拌速率，灌注培养借助TFF实现细胞截留与培养基连续置换，补料优化精准补充营养；下游纯化中层析流体控制直接影响分离效率，超滤/透析的关键是跨膜压（TMP）控制，病毒灭活/纳滤要求精准pH及压力流量控制；制剂灌装中，无菌灌装线决定精度、速度与无菌保障。从药企研发角度，重点包括工艺开发（建立缩小模型、DoE筛选参数、识别CPP并确定设计空间）、技术转移（参数映射、设备差异评估、缩小模型验证）以及分析方法开发（PAT 及实时放行检测方法的研究与验证）。 

黄煜：从设备研发角度，重点在于解决高价值药品的“残留与损耗” 和大型工程的“效率卡脖子”问题。 例如，针对每克上万美金的原料药，我们通过特殊工艺设计和智控系统，将设备残留量从一百多毫升精准控制在十几毫升以内。 

从药企生产角度，研发应聚焦于系统性计算能力——不是凭经验“大概”设计，而是提供详细的计算数据，覆盖工艺设计、设备选型、物料转移等全链条。从药企研发角度，早期就要考虑放大可行性，避免实验室工艺与商业化设备脱节。洁维生物的优势在于能深度参与客户的设计方案修正，指出风险点，并通过工程化计算和工艺模型推演，将方向性构想转化为可落地的方案。

PharmaTEC制药业：药企在中试放大和工业化生产阶段，对相关设备的核心需求有哪些？这些需求近年来发生了哪些迭代变化？ 

杨仕杰：对流体工艺及系统的要求日益强调持续稳定，系统的重现性、可验证性、追溯性与合规性愈发重要。从 URS、DQ到PQ，再到后续运行与维保，均需纳入风险管控。不同工况下的运行确认、停机时长确认、系统清洗及灭菌周期的确定，都依赖于良好的系统设计、合理配置及完善的在线监测功能。 

在满足合规的前提下，如何有效降低用户的运行成本、验证成本及清洗维护成本，是用户最迫切的需求。 

黄庆：中试放大阶段对设备的需求聚焦三点：一是缩小模型验证能力，设备须能代表商业化规模的流体动力学特性（如 P/V、混合时间等），支持病毒清除验证等实验，确保数据可放大；二是工艺参数灵活调整，需具备宽泛操作范围、快速切换能力和高频率数据采集；三是成本可控，投资与运行成本适中，耗材经济。 

工业化生产阶段更强调稳定与合规：可靠性上，设备须满足长周期运行（如10-14天），故障率低，关键部件冗余设计；合规性上，需符合21 CFR Part 11，提供完整 IQ/OQ/PQ文档，材质满足药典要求（如316L不锈钢），表面光洁度Ra≤0.8μm ；自动化上，应具备全自动CIP/SIP、配方管理、异常报警及MES/ERP数据接口。 

黄煜：近年来需求迭代明显：一是对“好用”而非“能用”的要求提升，二是对降低运行成本（水、电、人工）的迫切性增强。洁维生物的适配策略包括：

在单机层面，重点突破薄膜蒸发器等高Know-how设备，解决脂质体、多肽、医美等高附加值产品的低温浓缩难题； 

在工程层面，推行“深度模块化” 战略，将整条三层楼生产线预制为大型模块，现场快速对接，大幅缩短海外项目工期，规避现场施工风险。 

此外，我们正投入私有化AI服务器，用独有的工艺Know-how训练专属模型，实现从实验室到商业化生产的快速工艺放大，为客户提供“设备+工艺+AI 赋能”的增值服务。

PharmaTEC制药业：不同规模药企在流体工艺设备选型上的需求差异主要体现在哪里？设备端应如何设计产品矩阵与服务模式？ 

杨仕杰：设备厂商的核心竞争力不能仅用招标价格来衡量，关键在于能否为用户创造更多价值。药企对自身系统的了解程度始终不及专业厂商。因此，设备选型的差异不仅取决于用户对自身项目的定位，更依赖于专业提供商的技术指引和对用户疑虑的深入解析。 

厂商应结合法规要求与客户实践，为用户提供超越URS范畴、更具价值的设备与服务。这一点在中小型药企或经验不足的用户身上尤为突出，专业厂商可助力他们快速提升。 

黄庆：大型药企（如恒瑞、信达、百济神州）产能大、多产品共线、全球化布局，倾向于大型不锈钢生物反应器（5000-20000L），自动化集成度高，具备高额投资和技术团队。

中小型药企产能小（1-3个产品），灵活性高但资金有限，更偏好一次性技术（SUT）、模块化设备以及可租赁或共享的设备，需要供应商提供更多技术支持。 

配合策略包括：产品矩阵上提供小试到商业化全系列、不锈钢与一次性两种路线、标准与高端配置；服务模式上采用设备租赁、分期付款、CDMO合作或共享平台；技术支持上提供“交钥匙”工程、工艺开发帮助和培训服务。 

黄煜：洁维洁维生物构建完整不锈钢产品矩阵，规模覆盖小试（2-10L）、中试（50-200L）至商业化生产级别（500-2000L），为客户提供从工艺开发到规模化量产的一体化装备解决方案。 

服务模式上，我们不打价格战，而是精准服务中高端市场——为中小药企提供“交钥匙”工程，涵盖工艺设计、安装调试、验证全流程，并可协助建立缩小模型、优化工艺参数。对于预算有限的客户，我们支持设备租赁或分期付款，也鼓励共享中试设施。

我们坚信，设备厂商的核心竞争力不在于招标价格，而在于为用户创造超越URS的价值。

PharmaTEC制药业：流体工艺从研发到生产的全流程中普遍面临哪些核心痛点？如何通过设备定制、协同调试帮助药企破解？ 

杨仕杰：在制药用水系统中，储存和分配系统时常出现单点微生物超标且原因不明的情况，事后调查难以找到根本原因，导致偏差与CAPA面临“无法关闭却不得不关闭”的困境。 

如何实现在线微生物监控，避免离线取样带来的额外污染，是亟待解决的问题。在线微生物监测及快速微生物检测的方法学验证策略，需进一步明确如何满足《中国药典》的要求，相关技术具有广阔的市场前景。

黄庆：生物制剂流体工艺从研发到生产的核心痛点包括：技术转移困难、设备参数不匹配、数据断层、人员能力不足及变更管理复杂。

生产环节应建立工艺知识库与故障案例库，强化人员对工艺原理的理解，推行“工艺工程师+操作员”双轨制；完善分级变更管理流程；实施MES系统并整合数据仓库，实现趋势预警。

研发环节需早期考虑可放大性，建立具有几何与动力学相似性的缩小模型，验证其代表性以支持工艺表征和DoE实验；完善技术转移方案，组建跨部门团队，并在转移后进行可比性研究。 

通过研发与生产的早期协同、数字化建设和知识管理，可有效解决放大难、数据孤岛及人员能力不足等问题。 

黄煜：以具体案例为例：在长春某疫苗项目中，针对培养基预处理这一行业难题，我们提出的方案成功落地，处理后的培养基颜色更浅、对细胞毒性更低，效果远超传统工艺。

在抗体CDMO产线上，我们首创了将不锈钢系统做成类似一次性系统灵活切换的模式，国内率先拿到海外三期临床订单。 

协同调试方面，我们强调“一次性做对”的精益理念，打破部门间的断层状态，每位员工对上游负责，也为下游工序负责。通过严密的工程计算和工艺模型推演，我们在设备落地前就消除潜在风险，避免客户现场反复整改。

售后理念是“尽可能没有售后”——用极致的预防性维护代替被动故障维修，以高质量交付换取客户长期信任。

PharmaTEC制药业：当前流体工艺在行业内推广应用的核心共性难题有哪些？设备商应如何与药企协同破解？ 

杨仕杰：针对用户未曾想到或尚无解决方案的技术难点，提前形成方案并付诸实践，能够建立最直接且最深远的用户价值。 

例如，在Subloop系统使用过程中，需评估低温水长时间滞留在支路可能带来的风险，并制定相应的降低与消除措施。同时，设备商应站在用户角度，积极应对新法规、政策要求，提供切实可行的响应与解决方案，比如如何确认储罐喷淋球实现全覆盖，以及如何开展酸洗钝化效果的验证。 

此外，通过与用户共同开展工艺开发与执行，致力于降低 CIP/SIP的频率和介质消耗量，从而有效解决运行成本问题。 

黄庆：在生物制剂流体工艺的设备选型、人员培训、工艺匹配、成本控制及实施路径方面，建议如下： 

选型：明确核心需求（产能、质量或成本），高附加值产品优先采用一次性技术，大宗产品选不锈钢系统，关注模块化架构、成熟可靠性、总拥有成本及GMP合规性。小试推荐2-10L灵活设备，中试可用一次性技术，商业化阶段按产能选择不锈钢或一次性且兼顾多产品共线。 

人员培训：建立涵盖操作、工艺原理、故障诊断及GMP合规的体系，利用供应商资源、外部课程、内部交流和实战演练提升能力。 

工艺匹配：结合自身产品特点调整最佳实践，小试先行，逐步优化，并建立与商业化设备几何、动力学相似的缩小模型，验证代表性后用于工艺表征与参数优化。 

成本控制：初期可采用租赁、分期付款、二手设备或共享中试设施降低压力，运行中通过优化参数、延长耗材寿命及能源管理控制成本，同时可购买设备保险、建立应急预案、完善变更管理以规避风险。 

实施路径：分四个阶段——需求选型、采购调试、验证申报、商业化优化，关键成功因素包括高层支持、专业团队、供应商合作及持续改进。 

黄煜：行业共性难题是鱼龙混杂，大量低价竞标导致交付质量差，客户信任度下降。洁维生物的协同策略是：不做“贴钱干烂活”的生意，坚持做“靠谱”的供应商。

我们主动帮助客户识别未曾想到的风险点，并共同开发工艺，通过优化CIP/SIP策略降低频率和介质消耗量，直接解决运行成本痛点。洁维生物的价值取向是“精工为匠，守药之洁”——心无旁骛地把项目做好，确保系统稳定可靠，让客户生产顺畅、无需反复整改。