包装容器的密封完整性测试（Container Closure Integrity Testing，CCIT）近几年发展迅速，在制药行业中得到广泛关注。传统的微生物挑战法、色水法属于破坏性检测方法，测试时间较长、过程繁琐、检测精度不高，属于概率性检测，目前使用的厂家越来越少。美国药典USP〈1207〉列出的三种常见确定性密封完整性检测方法为真空衰减法、高压放电法和激光顶空气体分析法。东富龙可提供高压放电、真空衰减、激光顶空气体分析三类无损泄漏检测技术，可针对不同的包材和内容物选择合适的检测方式。本文通过对三种确定性密封完整性检测方法中的高压放电检漏技术进行研究和总结，重点阐述高压放电检漏机在BFS产品密封完整性测试中的应用，包括其工作原理、适用范围、技术特点及实际应用。

包装容器的密封完整性测试（Container Closure  Integrity Testing，CCIT）是药品包装质量控制的关键环节。欧盟GMP附录1《无菌药品生产》^[1]中指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作100%的检漏试验，其他密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。美国药典USP〈1207〉^[2]对包装容器密封完整性有明确要求及说明。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1《无菌药品》第七十七条^[3]指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿、塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在《化 学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》中规定^[4]： 熔封类的产品（如玻璃或塑料安瓿等）应当作100%的密封性检测，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。

吹灌封技术即吹瓶-灌装-封口（Blow/Fill/Seal），简称BFS。这项技术最早起源于德国，发展之初主要应用于冲洗剂等产品，后来应用于小容量注射剂（如塑料安瓿），20世纪80年代之后大容量注射剂使用BFS技术也越来越多。该技术广泛应用于眼科产品、吸入药物、生物制剂和疫苗等药物的无菌包装，使单位剂量液体包装的连续、自动成型、灌装和密封成为可能，适用于产品的大批量、无间断生产。BFS（塑料安瓿）作为典型的熔封类水针产品，应进行100%的密封完整性检测。东富龙针对性地研发了BFS 高压放电检漏机，该系统为一种在线连续密封完整性检测系统。

高压放电检漏法（High Voltage Leakage Detection，HVLD）的工作原理（见图1）：在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学参数、表征的差异实现对待检样品密封性的检查确认。高压电检漏也可根据实际生产需求分为手动高压电检漏和自动在线高压电检漏，两种方法都要求容器内灌装的液体具有一定的电导率。手动高压电检漏主要适用于中控离线抽检，可将待检样品置于金属板上，手戴绝缘手套持高压电在规定的检查部位上方移动高压电极，如有缝隙、微孔存在，则容器内液体与高压电极电路连通，肉眼可观察到电弧（蓝光）产生。自动在线高压电检漏的基本原理为欧姆定律，该方法属于非破坏性测试，采用较低测试电流，不会损伤药品或包装，测试速度快。 

如图1所示，当容器不泄漏时，产生感应微电流I₁。当容器泄漏时，绝缘层失效，瓶壁和电极之间的电容消失，由电容所产生的容抗为零，回路产生较大的微电流I₂。通过比较微电流的大小，以此判断容器是否泄漏。

当容器密封性良好时，I₁＝U /(Z₁+R +Z₂)，电极与待测样品间测得电流较小，可作为容器密封性检查的控制变量（基线）。

如图2所示，当容器密封性不良时，I₂ ＝ U/(R+Z₂)， 相同电压下，由于电阻的变化产生高于基线的电流，且由于使用高压电，这种电流差可被放大至足以被检测出。ΔI ＝I₂–I₁，通过ΔI与设定值（设定的控制参数）比对即可判断出产品密封性是否合格。

上述方法均要求容器内灌装的液体具有一定导电性，注射用水（WFI）等电导率过低的产品则不适用于直接采用此方法检测。为弥补此不足，可通过合理设计高压电检漏前的工序以实现高压电检漏的可行性。例如，可在灭菌水浴中加入一定比例的电解质（如氯化钠）；如产品密封性不良，添加的导电性灭菌介质可渗入容器内，这样容器内产品的导电性将得以改善，从而可使待检产品适用于高压电检漏。

高压放电检漏测试需要满足以下条件：包装材料相对不导电，包装内部药液相对于包装具有一定的导电性， 产品非易燃易爆物，药液需要渗入漏孔内部，漏孔需要靠近或位于泄漏检查位置。高压放电法检测限通常可达微米级，适用于多种药品包装形式——刚性包装形式：安瓿瓶、西林瓶、预充针等；柔性包装形式：大输液软袋、BFS（吹灌封）容器等。

市场上最早的在线高压放电检漏机约出现于20世纪80年代，当时电子和通信技术不够发达，主要依赖按键和旋钮、继电器控制，可编程逻辑控制器（PLC）应用相对较少。在线高压放电检漏机相对于离线式、单工位实验型检漏机主要有以下优势：可以自动化、连续生产，不需要人工上料；可以具有自动剔除功能，速度远高于单工位检漏机；采用多工位检测模式，可以与上下游设备通信和数据传输，满足工厂数据采集与监视控制系统（SCADA）和制造执行系统（MES）要求，实现工厂自动化控制。BFS产品与普通玻璃安瓿瓶和西林瓶在材质和包材外形设计上都有很大差异，因此整个BFS高压放电检漏机的各个系统都需要针对BFS的特殊性专门设计。常规BFS高压放电检漏机采用直线式结构，通常有4个检漏工位，这种方式的局限性主要有两点：一是产品没有翻面检测，瓶身部分就无法检测；二是检测过程中BFS产品只有一个方向（通常是BFS的横向），产品两侧区域无法检测。为了解决上述问题，需要采用新的设计理念，关键技术路线是保证产品能够翻面，同时在产品横向和纵向都能被检测。这种结构的BFS高压放电检漏机的关键系统包括：上料系统、纵向检漏系统一、横向检漏系统、纵向检漏系统二、剔除收集系统、出料系统、控制系统。

上料系统采用多段输送线结构，每段输送线由皮带、支撑板、固定支架、电动机、护栏等组成，通过变频电机控制。每段输送线之间通过过渡板过渡衔接，过渡板采用工程塑料或者其他光滑材料，避免刮伤BFS产品。上料系统通常由三组输送线组成：第一段为进料输送线，主要对接上游的BFS灌装线，当设备故障或者下游堵料时，第一段进料输送线会向上翻起，从上游设备出来的BFS产品会落入收集装置，不影响上游设备的连续运行；第二段为加速输送线，将BFS产品之间的间隔距离加大，为后续分料做准备；第三段为分料输送线，作用是把BFS产品输送至分料系统。三段输送线均有导向护栏，用于保证BFS产品姿态的规整。分料输送线前端设置有光电传感器，用于识别BFS产品是否处在分料起点位置。当BFS产品运行至分料位置时，该位置处需要设置一个放料机构，放料机构的作用是使BFS产品连续均匀进入到纵向检漏系统一当中。 

纵向检漏系统一、横向检漏系统、纵向检漏系统二是BFS高压放电检漏机的核心系统，可实现BFS产品的横向和纵向两个方向的泄漏检测，同时实现产品的翻面检测，可以实现产品的瓶头、瓶颈、瓶身、瓶底、两侧、中间接缝处的泄漏检测。这种设计理念比传统的直线式检漏机检测区域更加全面。

BFS高压放电检漏机的验证通常采用阴性样品和阳性样品对比测试。阴性样品是密封性良好的合格品，表面无漏孔缺陷；阳性样品制作方式通常采用激光打孔方式或者微滴管植入方式加工。激光打孔目前行业最小孔径可做到2 μm左右，BFS产品带药液或不带药液（空瓶）都可以采用激光打孔；微滴管植入可模拟的孔径更低，可做到1 μm以下，但是微滴管通常为玻璃材质，植入过程容易破损导致堵塞，同时微滴管植入之后导致BFS表面有凸起物，与真实漏孔差异大，而且凸起物会有在输送过程中卡住的风险。阳性瓶孔径大小通常用气体泄漏率来验证，可参考国内外相关指导原则^[5][6] 给出的气体泄漏率和相对应的泄漏孔径尺寸数据（见表1）。

高压放电检漏机对需要检测的产品施加高压电进行检测，根据检测电流的变化来判断产品是否泄漏。验证过程需要准备不同孔径梯度和不同部位漏孔的阳性瓶，孔径通常为2、5、10μm，每种孔径10板左右，漏孔部位需要包括瓶头、瓶颈、瓶身、瓶尾等位置。验证前高压放电检漏机需运行稳定，确保不卡瓶、无异常报警、数据收集正常、剔除系统正常。验证前需确定设备的检测电压和电流判断阈值。检测电压由小到大依次调整并检测准备好的阳性瓶和阴性瓶，检测电压的设定与产品的规格尺寸、包材厚度、包材材料、药液装量和药液电导率有关；检测电压的设置同时需要对阴性产品的击穿能力进行确认，阴性样品经过多次高压放电检测之后，确保不会被高压放电设备击穿。电流判断阈值设定步骤：

（1）取多组阴性瓶实测电流值；（2）计算多组阴性瓶实测电流值的均值μ ；（3）计算多组阴性瓶实测电流值的标准差σ ；（4）阈值设定需大于 μ +3σ ；（5）阈值设定之后将阳性瓶和阴性瓶混合测试3次以上，统计数据，确保阳性瓶100% 认定为不合格剔除，阴性瓶100% 认定为合格通过。 

完成对不同孔径大小、不同位置的漏孔样品验证之后，得出设备的最小检测限及灵敏度。验证完成之后，高压放电检漏机日常每次开机前可以用导电性模拟样品和绝缘性模拟样品放入设备中进行生产前的功能确认：模拟样品是对检漏功能做基本的确认，导电性模拟样品被设备认定为不合格品、绝缘性模拟样品认定为合格品，则可以证明设备检漏功能正常。