PVC 输液器具中 DEHP 和 TOTM 在盐酸莫西沙星氯化钠注射液中的迁移测定

姚芙 1 蒋芙蓉 2 汤平 2 杨一 2 何杨虎 2* 张爱波 2* 2026-05-29

本文旨在建立聚氯乙烯（PVC）输液器具中邻苯二甲酸二（2- 乙基己基）酯（DEHP）和偏苯三酸三辛酯（TOTM）在盐酸莫西沙星氯化钠注射液中迁移量的分析方法，并对 DEHP、TOTM 的迁移量进行测定。本文通过方法学研究建立了利用高效液相色谱仪测定 DEHP、TOTM 迁移量的分析方法，并模拟临床使用条件，测定了盐酸莫西沙星氯化钠注射液经 PVC 输液器具后 DEHP、TOTM 的迁移量。结果显示，DEHP 的线性范围为 0.06038 ～ 6.038 μg/ml，TOTM 的线性范围为 0.21438 ～21.438 μg/ml，二者相关系数r均大于0.9999；DEHP、TOTM的检测限分别为0.0302 μg/ml、0.1072 μg/ml，定量限分别为 0.0604 μg/ml、0.2144 μg/ml ；精密度 RSD 均小于 2.0％；准确度加标回收率分别为 95.0％、97.7％；迁移溶液在 2 h 内稳定性良好，需临用新制；耐用性试验回收率的 RSD 均小于 3%。将两种来源的 PVC 输液器具与 3 批样品模拟临床使用 120 min 后，均未检出 DEHP 与 TOTM。该方法简便、灵敏、准确，可同时测定 PVC 输液器具中 DEHP 和 TOTM 在盐酸莫西沙星氯化钠注射液中的迁移量。

Part0 前言

盐酸莫西沙星氯化钠注射液用于治疗成人（≥18岁）敏感细菌引起的下列感染：1. 急性细菌性鼻窦炎 ^[1] ；2. 慢性支气管炎急性发作 ^[2] ；3. 社区获得性肺炎 ^[3] ；4. 非复杂性皮肤和皮肤组织感染 ^[4] ；5. 复杂性皮肤和皮肤组织感染 ^[4] ；6. 复杂性腹腔内感染 ^[5] ；7. 鼠疫 ^[6] ，包括成人感染鼠疫耶尔森氏杆菌（Y. pestis）引起的肺鼠疫和败血性鼠疫，也可用于鼠疫的预防 ^[7] 。

医用聚氯乙烯输液器是目前临床最常用的一次性医疗器械，制备过程中需要添加 DEHP、TOTM 等多种添加剂。本文以盐酸莫西沙星氯化钠注射液为研究对象，模拟临床实际使用方式进行输注试验，建立了 DEHP 与TOTM 的检测分析方法，并完成了分析方法学验证；通过测定输液器具中可迁移物质在注射液中的含量，对经该输液器给药使用盐酸莫西沙星氯化钠注射液的安全性进行评价。

Part1 材料

1.1

仪器设备

本次试验所用仪器设备包括：高效液相色谱仪（Waters e2695）、电子天平（MSA6.6S-OCE-DM）、激光微粒分析仪（GWF-8JD）等。

1.2

主要药品和试剂

次试验所用主要药品和试剂包括：DEHP（批号：350003-201001，来源：中国食品药品检定研究院）、TOTM（批号：C0008811，来源：BePure 标准品公司）、盐酸莫西沙星含量对照品（批号：Y0000703，来源：EP 标准品）；色谱级甲醇（批号：WXBD1024V、WXBD1941V，来源：上海安谱实验科技股份有限公司），分析级四丁基硫酸氢铵（批号：C11125171，来源：上海麦克林生化科技股份有限公司），分析级磷酸二氢钾（批号：20180721，来源：广东光华科技股份有限公司），无水亚硫酸钠（批号：20120214，来源：天津市风船化学试剂科技有限公司），色谱级磷酸（批号：20190114，来源：天津市科密欧化学试剂有限公司），试验用水为超纯水；盐酸莫西沙星氯化钠注射液（批号：A20040201S、A20040202S、A20040203S，来源：湖南科伦制药有限公司）。

1.3

输液器具

本次试验所用的输液器具包括：一次性输液器具（批号：20181213D1，来源：江西某医疗器械制造有限公司）；一次性输液器具（批号：191205，来源：山东某医疗用品有限公司）。

Part2 方法与结果

2.1

试验条件

采用高效液相色谱法测定，条件如下：色谱柱为Agilent SB-Pheny（4.6×150 mm，5 μm）) ；检测器为紫外检测器；流动相为甲醇 - 超纯水体系，体积比为95 ∶ 5 ；柱温为 35℃，流速为 1.0 mL/min，检测波长为 230 nm，进样量为 50 μl。

2.2

临床模拟方法

取盐酸莫西沙星氯化钠注射液（批号：A20040201S，下同）250 ml，采用一次性输液器具，以 120 min 完成滴注（流速约为 2 滴 /3 秒），让药液流经输液管路后，使用盐酸莫西沙星氯化钠注射液的直立式聚丙烯输液袋收集流出药液，得到供试品贮备液。

2.3

溶液的制备

为测定样品中 DEHP 和 TOTM 的含量，按以下方法制备各类溶液。

2.3.1 TOTM、DEHP 对照品贮备液配制

分别精密称取 TOTM 对照品 210.4 mg、DEHP 对照品 56.0 mg，分别置于 20 ml 量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对应对照品贮备液；精密移取 TOTM、DEHP 对照品贮备液各 1.0 ml，置于同一 100 ml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得DEHP、TOTM 混合对照贮备液。

2.3.2 DEHP、TOTM 对照品溶液配制

精密移取混合对照贮备液 2.0 ml，置于 20 ml 量瓶中，加超纯水稀释至刻度，摇匀，即得 DEHP、TOTM对照品溶液。

2.3.3 供试品溶液

取“2.2” 项下制备的样品，用于检测迁移物DEHP、TOTM。

2.3.4 系统适用性溶液

精密量取“2.3.1”项下混合对照品贮备液 2 ml，置于 10 ml 量瓶中，用盐酸莫西沙星氯化钠注射液（批号：A20040201S）稀释至刻度，摇匀，即得。

2.3.5 空白溶液

以水作为空白溶液。

2.4

系统适用性

分别取系统适用性溶液和空白溶液各 50 μl 进样分析，结果显示 DEHP、TOTM 的对称因子分别为 1.09和 1.06 ；DEHP 与 TOTM 两峰间分离度为 29.8。空白溶液对 DEHP、TOTM 的检测无干扰，系统适用性符合要求。典型图谱见图 1 和图 2。

图 1 空白溶液 HPLC 图谱

图 2 系统适用性溶液 HPLC 图谱

2.5

线性关系考察

取“2.3.1”项下 DEHP、TOTM 混合对照品贮备液适量，加超纯水稀释，配制得到 DEHP、TOTM 浓度分别为 0.06038~6.038 μg/ml、0.21438~21.438 μg/ml的系列线性溶液。按照“2.1 试验条件”项下方法进行测定，记录响应值。分别以 DEHP、TOTM 的质量浓度为横坐标（X）、色谱图中 DEHP、TOTM 峰响应值为纵坐标（Y）绘制线性图，最终分别得到线性方程：y=62071.8962x+285.5914，R=1.000 ；y=65547.0974 x-2288.5531，R=1.000。结果表明，DEHP、TOTM 分别在 0.06038 μg/ml ～ 6.038 μg/ml、0.21438 μg/ml ～ 21.438 μg/ml 浓度范围内线性关系良好。

2.6

检测限和定量限考察

取“2.3.1”项下 DEHP、TOTM 对照品溶液适量，用超纯水稀释后，以信噪比为 3 ∶ 1 时对应的浓度作为检测限，以信噪比为 10 ∶ 1 时对应的浓度作为定量限。结果显示，DEHP、TOTM 的检测限分别为 0.0302 μg/ml、0.1072 μg/ml，均位于分析限度的 2% 范围内；DEHP、TOTM 的定量限分别为0.0604 μg/ml、0.2144 μg/ml，均位于分析限度的 5% 范围内。

2.7

精密度试验

为验证该方法的重现性，分别对方法的重复性、中间精密度以及加样回收率进行了考察。

2.7.1 重复性溶液

精密量取“2.3.1”项下混合对照贮备液 2 ml，置于20 ml 量瓶中，用盐酸莫西沙星氯化钠注射液稀释至刻度，摇匀。同法平行制备 6 份。

2.7.2 中间精密度溶液

由另一名操作者按照制备重复性溶液的方法配制，精密量取“2.3.1”项下混合对照贮备液 2 ml，置于20 ml 量瓶中，用盐酸莫西沙星氯化钠注射液稀释至刻度，摇匀。同法平行制备 6 份。

2.7.3 供试品溶液

制备方法同“2.3.2”项下供试品溶液。

2.7.4 密度试验

取重复性溶液、中间精密度溶液和供试品溶液，按照“2.1 试验条件”进样检测，计算加样回收率，计算公式为：回收率（%）=（重复性溶液 / 中间精密度溶液测得量 - 供试品溶液测定量）/ 标准品加入量 ×100%。结果显示，DEHP 重复性、中间精密度的 RSD 分别为0.95％、1.52％（n ＝ 6）；TOTM 重复性、中间精密度的 RSD 分别为 0.90％、1.47％（n ＝ 6），表明该方法重现性良好。

2.8

准确度试验

本研究通过不同浓度水平的添加回收试验验证方法准确性，具体操作如下。

2.8.1 50%、100%、150% 准确度溶液配制

分别精密量取“2.3.1”项下 DEHP、TOTM 混合对照贮备液 1 ml、2 ml、3 ml，各取 3 份，分别置于20 ml 量瓶中，加盐酸莫西沙星氯化钠注射液稀释至刻度，摇匀，即得。

四级2.8.2 DEHP、TOTM 准确度试验

分别取准确度溶液与“2.7.3”项下供试品溶液，按照“2.1 试验条件”进样检测，计算准确度回收率，计算公式为：回收率（%）=（准确度溶液测得量 - 供试品溶液测定量）/ 标准品加入量 ×100%。结果显示，DEHP平均回收率为95.0%，RSD 为 2.54％；TOTM 平均回收率为 97.7%，RSD 为 1.98％，表明该方法准确性良好。

2.9

溶液稳定性

取“2.8”项下 100% 准确度溶液，按照“2.1 试验条件”分别于 0 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h 进样分析，结果显示 DEHP 色谱峰面积下降百分比依次为 0.357%、0.704%、2.368%、3.288%、4.362% ；TOTM 色谱峰面积下降百分比依次为 0.371%、0.610%、2.245%、3.171%、4.251%。结果表明 DEHP、TOTM 在 2 h 内稳定性良好，放置超过 2 h 后，DEHP、TOTM 峰面积逐渐下降，建议临用新制。

2.10

方法耐用性考察

本考察旨在考察初始试验条件下，单个参数发生小幅波动时检测结果的准确性。本试验设定检测波长为 230 nm，在此基础上进行 ±2 nm 调整；色谱柱温为35℃，在此基础上进行 ±5℃调整；流速为 1.0 ml/min，在此基础上进行 ±0.1 ml/min 调整；流动相（甲醇∶水）初始比例为 95% ∶ 5%，在此基础上进行 ±2% 调整，调整后比例分别为 93% ∶ 7% 和 97% ∶ 3%。

2.11

样品含量测定

取 3 批盐酸莫西沙星氯化钠注射液（批号：A20040201S、A20040202S、A20040203S），参照“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，按照“2.1 试验条件”项下要求进样检测，结果显示三批样品均未检出 DEHP、TOTM ；按照《中国药典》四部“不溶性微粒检查法” ^[8] 要求进行不溶性微粒检测，结果均符合规定，表明该产品安全性良好。

Part3 讨论

3.1

分析限度确定

DEHP 的每日允许摄入量（PDE）参考 ICH M7 公。式计算，公式为 PDE=TD50/50000× 体重校正系数，经CPDB 数据库查询 ^[9] 可得，DEHP 的 TD50 为 700 mg/kg/ 天，按成人 50 kg 体重计算，其 PDE 为 0.70 mg/ 天。TOTM 的可耐受接触量 TI[10] 为 0.0526 mg/(kg · d)，同样按成人 50 kg 体重计算，其每日允许摄入量为 2.63 mg/天。本品日最大给药剂量为 250 ml，根据公式 AET= 化合物限度值 / 日最大给药剂量，最终确定 DEHP 的检测限度（AET）浓度为 2.80 μg/ml，TOTM 的检测限度（AET）浓度为 10.52 μg/ml。

3.2

临床模拟条件确定

盐酸莫西沙星氯化钠注射液的日最大给药剂量为250 ml，为了尽可能延长药物与输液器具的接触时间，本次试验采用约 0.69 滴 / 秒的低速输液，总输液时长为120 min，试验结果显示，未检测出 DEHP 与 TOTM 从输液器迁移至药液中，因此判定该输液器具用于临床使用是安全的。

参考文献

[1] 郑海明. 中西医结合治疗成年人慢性鼻窦炎临床研究[J].新中医，2018，50(2)：72-74.

[2] 罗晨 . 莫西沙星对慢性支气管炎急性发作患者血清白细胞介素 -6 及临床疗效的影响 [J]. 长江大学学报（自然科学版），2011，8(6)：145-146+157+12.

[3] 庞婕，吴晓雯，李春华，等 . 中标与原研盐酸莫西沙星片治疗门诊社区获得性肺炎的有效性、安全性与经济性比较 [J]. 中国药房，2023，34(2)：200-204.

[4] 孔伟清 . 口服莫西沙星治疗皮肤软组织感染临床疗效观察 [J]. 亚太传统医药，2013，9(10)：169-170.

[5] 李雪梅，黄立平 . 莫西沙星治疗腹腔内感染的药物学研究 [J]. 华西医学，2009，24(7)：1856-1858.

[6] 杨晓艳，何建，辛有全，等 . 莫西沙星治疗豚鼠实验感染鼠疫的疗效观察 [J]. 医学动物防制，2022，38(6)：591-593+614.

[7] Bayer Vital GmbH. 拜复乐（Avelox）说明书：盐酸莫西沙星氯化钠注射液 [Z]. 2019.

[8] 国家药典委员会 . 中华人民共和国药典（2020 年版）：四部 [S]. 北京：中国医药科技出版社，2020.