替尔泊肽制备工艺过程

2025-03-11

替尔泊肽的合成主要采用固相合成（SPPS）与液相合成（LPPS）结合的策略，兼顾效率与纯度。

一、合成方法

替尔泊肽的合成主要采用固相合成（SPPS）与液相合成（LPPS）结合的策略，兼顾效率与纯度。

固相/液相联合合成法

礼来公司：来开发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂替尔泊肽，就是通过固相合成法合成多个短肽片段（AA1-14、AA15-21、AA22-29和AA30-39片段），如下图1所示。再通过液相合成方法将上述四个片段结合得到最终产物。而合成这些短肽片段的固相合成过程中，并非是一个一个氨基酸偶联完成，而是通过带有Fmoc或Boc保护的二肽或四肽进行偶联得到多个长片段。这样做可以减少氨基酸的使用量，同时减少杂质的生成，提高生产效率和产品质量。

图1 替尔泊肽合成工艺路线

翰宇药业专利技术：采用全保护肽段的分段合成策略，先固相合成全保护肽段（如1-17和18-39），再通过液相脱保护与偶联，显著缩短合成周期并提升收率。

固相合成法

使用 Rink酰胺树脂作为固相载体，逐步偶联氨基酸。例如，首先固定Fmoc-Ser(tBu)-OH，依次脱保护（哌啶/DMF）和偶联（HOBt/DIC活化羧基），直至完成目标序列。

固相合成法案例

合成结束后，用三氟乙酸（TFA）裂解树脂并去除侧链保护基，获得粗肽。

片段缩合与天然化学连接

针对长肽链，可采用预先合成的短肽片段进行液相偶联，例如通过硫酯键连接片段（如NCL技术）。

二、关键合成步骤

氨基酸活化与偶联

使用 HOBt、HATU、DIC 等活化试剂活化羧基，与游离氨基缩合形成肽键。例如，Fmoc-Lys(aeea-aeea-γGlu(α-OtBu)-eicosanedioic tBu ester)-OH等复杂氨基酸需分步活化。

控制反应条件（温度、pH、时间）以减少消旋化和副反应7。

保护基策略

Fmoc/tBu策略：氨基用Fmoc保护，侧链（如Ser、Thr的羟基）用叔丁基（tBu）保护7。

Boc/Bzl策略：适用于特定氨基酸的侧链保护。

裂解与粗肽制备

裂解液通常为含TFA的DCM溶液（20% TFE），裂解后通过乙醚沉淀初步纯化。

长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺树脂 AM(氨甲基树脂），Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，纯化工艺开发。联系：15771973009（微信同）。

三、纯化工艺优化

替尔泊肽合成中杂质控制是难点，需结合先进纯化技术：

功能化硅胶分离柱

采用 3-氯丙基三乙氧基硅烷和二聚氨基氰/乙酰唑胺改性硅胶，增强对目标肽的吸附选择性，提高分离效率。

结合改性硅藻土（乙酰丙酸处理）进一步去除疏水性杂质。

色谱纯化 反相高效液相色谱（RP-HPLC，C18及C8柱）及单分散聚合物反向填料Seplife RP LXMS 15(300)用于终产物的精细纯化，确保纯度>98%。

四、合成工艺的优化方向

片段设计与连接效率

优化固相合成的片段长度（如1-17和18-39）及偶联条件，减少副反应。

生物合成技术

利用基因工程菌株表达替尔泊肽，结合化学合成后修饰，降低成本。

分离技术升级

引入纳滤、超滤等技术简化后处理流程，提升产能。

五、产能与工业应用

礼来公司：通过固液联合合成法实现大规模生产，其爱尔兰和美国工厂已部署高效产能，预计2025年产能提升至2024年的1.6倍。

翰宇药业：固相合成法成本较低，适合高纯度小批量生产，但需优化自动化设备以提升产能。

六、挑战与前景

杂质控制：固液混合法中杂质（如缺失肽、氧化产物）难以完全去除，需持续改进纯化工艺。

市场竞争：礼来的替尔泊肽因化学合成路径灵活、产能充足，价格较司美格鲁肽低20%，对国内GLP-1类药物企业构成压力。

适应症拓展：替尔泊肽已获批治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，未来或扩展至心衰等领域，推动合成工艺的进一步优化。

总结

替尔泊肽的合成工艺以固液联合法为核心，结合高效活化试剂和功能化纯化技术，平衡了成本与纯度。未来，通过生物合成与化学合成的融合、新型分离材料的开发，其工艺效率和产物质量有望进一步提升，支撑其在全球糖尿病和肥胖治疗市场的持续扩张。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

数字化转型对医药商品供应链管理的效率提升与成本优化研究

随着科技的快速发展，数字化转型已成为推动医药商品供应链管理进步的关键力量。本文深入分析了数字化转型的理论基础及其在医药商品供应链管理中的实际应用，旨在揭示其对效率提升和成本优化的积极影响。数字化转型理论为医药供应链的革新提供了理论支持，通过信息技术整合资源，实现了信息流、物流与资金流的无缝对接。在医药商品供应链管理中，数字化转型主要体现在供应链协同、预测与决策支持、智能物流等方面。通过构建信息化平台，并强化供应商、生产商、分销商与消费者之间的信息共享，不仅能够提高响应速度，还能降低库存水平、减少运营成本。本文强调了数字化转型对医药商品供应链管理的重要影响，并对未来的发展趋势进行了展望。随着新技术的不断涌现，医药供应链将更趋向于智能化和个性化，企业需持续跟进技术进步，以应对日益复杂的市场环境，实现可持续的竞争优势。

作者：韦颖、厉欢
全链赋能：重塑固体制剂研发生产新范式
论坛先导 | 嘉宾专访：从透明质酸革命到合成生物学未来：郭学平博士的30年产业突围与战略前瞻
智能化机械设备在药物生产流程中智能控制技术的应用研究
流体冰技术在制药领域的应用
论坛先导 | 嘉宾专访：从技术审评角度看合成生物学

替尔泊肽制备工艺过程

评论 0

热点文章