替尔泊肽制备工艺过程
替尔泊肽的合成主要采用 固相合成（SPPS） 与 液相合成（LPPS） 结合的策略，兼顾效率与纯度。
固相/液相联合合成法
礼来公司：来开发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂替尔泊肽，就是通过固相合成法合成多个短肽片段（AA1-14、AA15-21、AA22-29和AA30-39片段），如下图1所示。再通过液相合成方法将上述四个片段结合得到最终产物。而合成这些短肽片段的固相合成过程中，并非是一个一个氨基酸偶联完成，而是通过带有Fmoc或Boc保护的二肽或四肽进行偶联得到多个长片段。这样做可以减少氨基酸的使用量，同时减少杂质的生成，提高生产效率和产品质量。
翰宇药业专利技术：采用全保护肽段的分段合成策略，先固相合成全保护肽段（如1-17和18-39），再通过液相脱保护与偶联，显著缩短合成周期并提升收率。
固相合成法
使用 Rink酰胺树脂作为固相载体，逐步偶联氨基酸。例如，首先固定Fmoc-Ser(tBu)-OH，依次脱保护（哌啶/DMF）和偶联（HOBt/DIC活化羧基），直至完成目标序列。
固相合成法案例
合成结束后，用三氟乙酸（TFA）裂解树脂并去除侧链保护基，获得粗肽。
片段缩合与天然化学连接
针对长肽链，可采用预先合成的短肽片段进行液相偶联，例如通过硫酯键连接片段（如NCL技术）。
二、关键合成步骤
氨基酸活化与偶联
使用 HOBt、HATU、DIC 等活化试剂活化羧基，与游离氨基缩合形成肽键。例如，Fmoc-Lys(aeea-aeea-γGlu(α-OtBu)-eicosanedioic tBu ester)-OH等复杂氨基酸需分步活化。
控制反应条件（温度、pH、时间）以减少消旋化和副反应7。
保护基策略
Fmoc/tBu策略：氨基用Fmoc保护，侧链（如Ser、Thr的羟基）用叔丁基（tBu）保护7。
Boc/Bzl策略：适用于特定氨基酸的侧链保护。
裂解与粗肽制备
裂解液通常为含TFA的DCM溶液（20% TFE），裂解后通过乙醚沉淀初步纯化。
长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺树脂 AM(氨甲基树脂），Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，纯化工艺开发。联系：15771973009（微信同）。
三、纯化工艺优化
替尔泊肽合成中杂质控制是难点，需结合先进纯化技术：
功能化硅胶分离柱
邵丽竹
何发
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