浅谈药品生产设备的清洁验证

徐浩、张敏 2024-11-06

生产药品过程中生产设备会存有一部分药品残留物，如果不能得到及时清理，设备长时间闲置便会受到污染，因此，药品生产企业必须对生产设备进行及时的清洁。所谓生产设备清洁是指使用一种或者一套清洁方法，将生产设备中可见及不可见的残留物完全去除或使其符合规定限度，以保证将下批药物生产受到的污染降到最低。清洁验证则是指利用科学的化学手段对生产设备清洁的科学有效性和操作可控性进行证明。清洁验证无疑是降低药品污染程度、保障药品生产质量最有效的途径，因此各药品生产企业应当充分重视此项工作。

Part.01

概述

在药品生产过程中，清洁度是保证药品质量的重中之重，包括生产厂房的清洁、生产工艺用水的清洁以及生产设备的清洁等。其中药品生产设备因为与药品的接触最为直接，所以其清洁程度显得尤为重要。当某一批药品生产结束需要更换品种时，使用一种或者一套清洁方法将生产设备上残留的药品成分去除使其符合相关标准要求的过程就是生产设备的清洁。此外还应该注意的是，在清洗结束后，清洗使用的化学试剂、溶媒等也必须进行有效清除，这样才能保证下批药品生产不会受到任何污染影响，从而保证药品的生产质量。药品生产设备清洁验证则是对清洁有效性和科学性的证明手段，要想进行完整有效的药品生产设备清洁验证，需要进行以下几项工作：首先选择合理的清洁方法，然后进行清洁规程的制定，接着制定清洁验证方案，包括验证的目的、验证操作人员、药品残留物的确定、样品获取方法和验证试验方法等。最后根据试验结果提出相应数据并根据数据进行分析和总结。

Part.02

药品生产设备清洁验证的概念及重要性

药品生产设备的清洁验证是运用科学的手段对清洁数据进行采集，并且对生产设备是否达到预定清洁状态的验证。当前，最新药品生产质量管理规范中规定了关于清洁验证的相关要求：首先清洁验证应该对清洁方法进行检验，避免在清洁过程中由于器具使用不规范引起污染或者交叉污染，另外在进行清洁验证过程中还要对设备的使用情况、清洁试剂的使用情况以及样品的取样情况和试验的环境情况进行考虑，最后还要对药品残留物的性质和回收率进行分析，并总结出残留物检验方法的灵敏度等。由此可见，清洁验证对药品生产企业有着不可或缺的作用。

Part.03

药品生产设备清洁和验证的关键点

药品生产设备的清洁验证在欧美国家实施时间较为长久，各项技术较为成熟，然而我国药品生产企业的设备清洁和验证工作还处于起步阶段，对于如何能更好的进行清洁验证还有一些盲点。本文将通过一个实例阐述当前我国具体是如何进行清洁和验证工作的。某药厂的反应罐内有如下化学反应：X+Y→Z（W为杂质），其中反应媒介是乙醇，通常情况下，为了能够充分反应，在制作药品时会投入过量的X。

3.1

清洁标记物和清洁溶剂的选择

通俗来说，清洁的过程就是将残留物溶解的过程，由于在药品生产过程中，每种化学物的性质都有所差异，因此一般进行清洁标记物确定时都选择最难清洁也就是溶解度最小的物质最为清洁标记物；也有选择毒性或者活性最高的物质作为清洁标记物的。清洁溶剂是一种可以溶解残留物质并且自身容易清除、对生产设备没有腐蚀性影响的溶剂，另外清洁溶剂还应该对环境无污染或者可以进行无污染化处理。根据这些条件总结来说，如果标记物有一定的溶水性，则最佳清洁溶剂就是水，如果标记物不容水或者溶水性极小，那么清洁溶剂首选乙醇，其次可以选择丙酮、乙酸乙酯等。我们再来看上面的例子，经测定反应物 X、Y 均不溶水，但可以较好的溶于乙醇，产物 Z 和杂质 W不溶水和乙醇，但是可以溶解与丙酮。上述反应中溶媒为乙醇，因此反应过后 X 和 Y 基本可以完全溶解于乙醇当中，排除了残留物中 X、Y 的含量。而 Z 和 W 不溶解于乙醇因此会残留在反应设备中。换句话说对于下一批次药品生产来说，只需要将 Z 和 W 清除掉即可，因为 Z 和 W 易溶于丙酮，我们只需要向容器中加入一定量的丙酮就可以完成对生产设备的清理。下面我们来讨论一下具体的清洁方法，第一种方法可以将一定量的丙酮加入反应容器中并进行充分搅拌，使丙酮能够与残留物进行充分反应完成清洁工作。第二种方法是，先加入一部分丙酮均匀搅拌，倒出后再重复加入一定量的丙酮冲洗容器表面。

3.2

清洁标记物限度的确定

根据生产设备和药品的实际情况制定出科学合理的清洁标记物的检验标准。

3.2.1 化学残留物的限度：

化学制剂残留含量确定的方法包括：

第一，肉眼观察限度法，即肉眼上观测不得有可见残留物，这种方法操作简便，但是一般来说误差相对较大，可以用作初步判断。

第二，最低日残留量限度：这是现阶段制药企业普遍采用的清洁标记物限度方法，它是根据药品的最低日治疗剂量进行规定的。通常情况下，取最低日治疗剂量的 1/1000 作为残留物限度，这便称为安全系数。第三，10ppm。即 1000 千克溶液里残留溶质限度为 10 克，这是一种被国际企业普遍接受的残留限度。

3.2.2 微生物限度：

十万级：如果采用擦拭法则杂菌总数每平方厘米不应超过 1CFU，如果采用冲洗法则每毫升冲洗溶液中杂菌总数不应超过 25CFU。

万级：如果采用擦拭法，则杂菌总数每平方厘米不应超过 1/25CFU，如果采用冲洗法，每毫升杂菌总数不应超过10CFU。

3.3

清洁方法和清洗规程的制定

3.3.1 清洁方法的选择。

对于药品生产专用设备来说可以不必进行药品残留验证，只进行设备微生物清洁验证即可，对于非专用设备即公共生产设备来说则需要进行药品残留物验证。具体的清洁方法应该根据药品的成分、生产设备的材料、形状和结构等物化性质决定。例如对于易于拆卸的设备，应尽量采用擦洗法进行清洁。对于拆卸困难或者即便拆卸后也无法擦拭的生产设备则应该采用冲洗法进行清洁。对于冲洗清洁方法来说，应该保证药品残留物能够有效溶解于清洗溶剂中且清洗溶剂能够顺利到达设备内部的各个表面，另外冲洗完毕后还应该对清洗溶剂进行妥善的处理。

3.3.2 清洗规程的制定。

第一，制定清洁原则。应该对生产设备在什么情况下以及什么时间范围内需要进行清洁处理作出明确的规定。通常情况下当药品生产的关键工序更换或者药品批号、品种发生改变时，都需要及时对生产设备进行清洁处理。此外，如果对生产设备进行过检修维护或者设备经过长期放置后也应该对其进行及时清洁处理。

第二，清洁参数的确定。由于清洁标的物不同，清洁试剂不同，选用的清洁方法和清洁步骤也必然存在差异。因此在清洗规程中应该明确清洗用工具，清洁顺序以及清洁地点。另外清洁规程中应该对清洁剂使用量、淋水用量以及搅拌速度和搅拌时间等参数进行确定，使清洁操作人员能够严格按照规定流程操作，减少人为误差。

第三，设备清洁标准的确定。最后在清洗规程中应该将清洗合格的标准予以确定。具体可以从视觉上规定无明显可见残留物，从淋洗溶剂的澄清度上进行规定，从溶液的最终 PH 值上进行规定等。生产设备清洁完毕后应该将其内部的水擦拭干净，必要时可进行干燥处理，避免因潮湿滋生细菌。

3.4

确定取样方法和采样点

药品残留清洁验证的取样方法主要由擦拭取样法和冲洗取样法组成。擦拭取样法指的是用棉签对药品残留物进行取样，其中取样点应重点放在接触药品密度大的区域、设备结构复杂难以擦拭清洗区域，每个生产设备应该从至少三个区域内取样，并且用记号笔在取样区域做好标记。冲洗取样法则是将冲洗过后的溶液直接用取样瓶进行收集，再通过对取样溶液进行检测得出结论的方法。这两种方法各有优缺点，例如擦拭取样法对于难以触及的不规则生产设备的取样效果较差，而冲洗取样法则无法对不溶的残留物进行取样。操作人员可以根据实际情况自行选择取样方法。

3.5

取样方法的验证

残留物取样有效性和重现性的高低可以通过取样回收率试验进行验证。具体方法是选择出一套与生产设备相同的板材，在若干个相等的区域内喷洒体积不同浓度已知的标记物，药品残留物的浓度应该包含在喷洒对照液的浓度范围内，等对照液干燥后同样用擦拭法回收活性成分。取样回收率一般都高于 60%，相对标准偏差小于 20%。

3.6

收集数据判定检验结果

验证试验后将试验数据进行收集并总结，交由质量检验部门进行审核检验，审核内容包括各项技术参数、清洁验证具体过程和验证结果。从而确保清洁验证结果对药品生产企业生产设备的清洁程度具有一定的代表性。

3.7

清洁周期和再验证

清洁周期：对药品生产设备清洁处理后，应按照规定对设备进行干燥和储存。之后每隔 24 小时在生产设备内部进行一次取样分析，检查当时设备内的微生物含量，当检测出的微生物含量接近可接受最大限度时，距离清洁完毕的时间即为清洁周期，也成为清洁有效期。

再验证： 当清洁剂的浓度。清洁规程和程序有较大变动，或者生产产品、生产设备有重大变更时，需要对清洁结果进行再验证，通常是按照原有的清洁规程和方案连续进行三次清洁验证，如果有不合格情况发生则应该重新对设备清洁验证程序加以修订。

Part.04