在肿瘤赛道多年的沉寂以来，自免赛道的CD40L抗体Frexalimab的开发在赛诺菲这看到了曙光，在多发性硬化症中的优异数据让Frexalimab成为了该赛道的风口。

此次有一项适应症被放弃对赛诺菲来说影响并不大，只是干燥综合征的赛道被放弃了，考虑到干燥综合征本身就是一项发病机制尚且不明的自免疾病。CD40L抗体的如果成功了或许因为这项疾病患者人数不少也会有高额回报，失败了也并不会产生巨额亏损，因此被放弃可以说是意料之中。

Venglustat的设计初衷是为了应对那些特定类型的糖脂代谢异常疾病的，其机制是通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase, GCS）来减少有害鞘脂物质在体内堆积。

而GM2神经节苷脂贮积症的病因是由溶酶体中β-氨基己糖苷酶（Hex）缺乏导致的GM2神经节苷脂不能被有效降解。

因此，即便阻断了有害鞘脂物质在体内堆积，但仍然是“治标不治本”。确实可以预见到缺乏疗效。

作为用途广泛的细胞凋亡通路，RIPK1抑制剂的开发多种多样，不过之前的早期开发也有很明显的失败案例，DNL747和DNL104都因为毒性问题而被迫终止。

赛诺菲在RIPK1抑制剂上的Denali公司迭代开发上选择了两条路，一条是自免赛道，一条是神经退行性疾病方面，但无论是哪种开发方式，对于RIPK1抑制剂都是全新的开发方向。

此次ALS方向上的失败，也对这一赛道的后继者给出了警示。

MEDI6570是一款LOX-1靶向单克隆抗体，用于阻断LOX-1受体的多种配体，目前的适应症是心肌梗死。LOX-1途径代表着PCSK9以外的另外心血管治疗靶点之一，但显然这一推入II期临床的项目遭到了优化。

从机制上来看，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）作为一种清道夫受体，能够结合多种已知致动脉粥样硬化的配体，包括氧化低密度脂蛋白、功能障碍的高密度脂蛋白、C反应蛋白、晚期糖基化终产物、活化血小板和凋亡细胞。

阻断结合被认为有可能防止冠状动脉粥样硬化的斑块的产生，降低血管内的炎症。

但一个很现实的问题也在MEDI6570研究的文献中展示了：可溶性LOX-1水平是下降了，可除了MEDI6570与斑块非钙化斑块体积的无显著性回归相关以外，他们甚至无法将血管炎症指标量化。

当时，研究人员使用了一种新的血管炎症测量方法，即CTA扫描的血管周FAI。与CTA衍生的斑块测量值相比，FAI被认为是血管炎症的更特异性标志物和心血管死亡率的预测因子。 然而，在I期二型糖尿病患者人群中，几乎所有患者的FAI基线测量值都在正常范围内，因此无法评估MEDI6570对冠状动脉血管特异性炎症的影响。需要进一步的研究来调查血清sLOX-1水平的降低是否会对冠状动脉血管炎症和斑块体积产生下游影响。

考虑到临床数据的有效性其实非常有限，该管线被砍去具有一定合理性。

另外一款被阿斯利康砍去的是AZD7503（ION455），该管线是阿斯利康从Ionis那里获得的配体偶联反义寡核苷酸（LICA）药物，旨在抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13（HSD17B13）蛋白的产生，适应症选择的是非酒精性脂肪性肝炎。

之前有来自赫尔辛基大学和耶鲁大学的研究团队发现，抑制HSD17B13能够通过抑制非酒精性脂肪性肝炎患者的嘧啶分解代谢来防止肝纤维化，当时在小鼠模型中他们采用的是AAV8-GFP-U6-m-HSD17B13-shRNA和AAV8-GFP-U6-scrmb-shRNA（对照组）两种用于产生shRNA的AAV来达到对比效果。

然而，早期临床项目的AZD7503早早被放弃……有可能是因为同样是Ionis授权给阿斯利的“兄弟管线”ION224同样也在非酒精性脂肪性肝炎里做得太好：

上个月ION224用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的II期研究达到主要终点，在120mg和90mg两种剂量下均能实现肝脏组织学改善。

考虑到这一情况，阿斯利康和Ionis或许是权衡之下觉得没必要将过多的资源投入还未有确定结论的AZD7503？

AZD5055（RXC006）是2020年8月Redx公司与阿斯利康总额3.7亿美元交易的产物，现在算是被阿斯利康退货了，该药物机制是靶向porcupine(Wnt途径的组分酶，Wnt信号通路常常和损伤修复相关)来治疗纤维化疾病。

这款管线的问题可以从近期发表的一篇文献中看出。

该研究中，另外一款porcupine抑制剂LGK974在对照小鼠中引起了显著的骨质流失，抑制Wnt通路可减少纤维化骨鼠模型中的骨小梁而不能改善纤维化。

是否在肺纤维化中也会遇到类似情况不得而知。

但至少porcupine抑制剂会引起骨丢失这一问题相当致命……

总的来说，这些早期管线的被裁对后续相关管线的企业可能具有一定警醒作用，在设立相关管线之前值得三思。

参考来源：

1.Manfrè V, Chatzis LG, Cafaro G, Fonzetti S, Calvacchi S, Fulvio G, Navarro Garcia IC, La Rocca G, Ferro F, Perricone C, Bartoloni E, Baldini C. Sjögren's syndrome: one year in review 2022. Clin Exp Rheumatol. 2022 Dec;40(12):2211-2224. doi: 10.55563/clinexprheumatol/43z8gu. Epub 2022 Dec 20.

2.Luukkonen PK, Sakuma I, Gaspar RC, Mooring M, Nasiri A, Kahn M, Zhang XM, Zhang D, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Zhang X, Yimlamai D, Yki-Järvinen H, Petersen KF, Shulman GI. Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 24;120(4):e2217543120. doi: 10.1073/pnas.2217543120. Epub 2023 Jan 20.

3.Vavere AL, Sinsakul M, Ongstad EL, Yang Y, Varma V, Jones C, Goodman J, Dubois VFS, Quartino AL, Karathanasis SK, Abuhatzira L, Collén A, Antoniades C, Koren MJ, Gupta R, George RT. Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor 1 Inhibition in Type 2 Diabetes: Phase 1 Results. J Am Heart Assoc. 2023 Feb 7;12(3):e027540. doi: 10.1161/JAHA.122.027540. Epub 2023 Jan 23. Erratum in: J Am Heart Assoc. 2023 Mar 21;12(6):e027644.

4.https://www.ionispharma.com/medicines/ion455/

5.https://www.redxpharma.com/wp-content/uploads/2018/12/Redx-signs-out-licensing-agreement-with-AstraZeneca.pdf

6.http://www.firstwordPharma.com/node/1604627#axzz5WvWo4v35

撰稿人 | 海虎 生物制药小编

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