稳定性数据的评价——怎样建立药品有效期

2023-11-07

在我们撰写稳定性研究资料的时候，常常需要对已有的数据作出合理的评价，并且得出包括效期在内的研究结论。ICH Q1E指南教会我们，该如何评价稳定性数据，如何建立产品效期或复验期。部分内容在Q1E的基础上引用《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》作为补充。

我们在进行注册申报时，有时长期稳定性试验未至拟定效期末的取样点，即稳定性数据尚不完整。这时常常会使用“外推法”来预测产品的效期或复验期。当然，外推法并非一项随意的活动，并不是我们主观希望现有数据支持多长的效期就可以定多长，也并非只能把效期定在已有完整稳定性数据的时间点。那么具体该如何计算呢?

在此，把Q1E所列的内容汇总成一张图表，希望能较简单地呈现其外推的规则：

拟室温贮藏的原料药或制剂	加速无明显变化	长期或加速随时间几乎没有变化				外推至长期试验数据覆盖范围的2倍（外推不超过12个月）
		长期或加速随时间有变化	长期数据不能进行统计分析		能提供相关支持性数据（（1）处方相近；（2）生产规模较小；（3）包装容器相似）	外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）
			长期数据能进行统计分析		有统计分析和有关支持性数据支持	外推至长期试验数据覆盖范围的2倍（外推不超过12个月）
	加速有明显变化	中间条件下没有明显变化	长期数据不能进行统计分析		能提供相关支持性数据	外推至长期覆盖时间外3个月
			长期数据能进行统计分析		有统计分析和有关支持性数据支持	外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）
		中间条件下有明显变化				不应超过长期试验覆盖的时间
拟冷藏的原料药或制剂	加速无明显变化	长期或加速随时间几乎没有变化				外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）
		长期或加速随时间有变化		（1）长期试验数据可以进行统计分析而未进行或（2）长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据		外推至长期覆盖时间外3个月
				（1）长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和（2）有统计分析结果和相关支持性数据的支持		外推至长期覆盖时间1.5倍（外推不超过6个月）
	加速有明显变化	在加速放置条件的第3到第6个月发生明显变化		应依据长期试验的数据来定，不宜外推。
		在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化		应依据长期试验的数据来定，不宜外推。还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或处置过程中）时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于3个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。
拟冷冻贮藏的原料药或制剂	应根据长期试验数据来定。在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件（如运输途中或处置过程中）所产生的影响。
需在低于-20℃贮存的原料药或制剂	应根据长期试验数据来定，并个案评估。

一

什么是外推法

外推法是一种根据已知数据来推断未来的数据的方法。在申报中，可用外推法建立超过长期试验数据覆盖时间范围的复验期或有效期，尤其适用于在加速试验条件下没有发生明显变化的情况。对稳定性数据进行外推的合理性取决于对变化模式的了解程度、数学模型的拟合度和相关支持性数据。任何外推法应保证外推得到的复验期或有效期对未来放行时检验结果接近放行标准的批次是有效的。

稳定性数据的外推是假定：在所获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同。在考虑采用外推法时，所假定的变化模式的正确性是关键。当判断长期数据是否符合直线回归或曲线回归时，数据本身也可验证所假设的变化模式的正确性，并可用统计方法对数据与假设的直线或曲线的拟合程度进行检验。在长期数据覆盖的时间范围外，不可能进行这种相互验证。因此，由外推法得到的复验期或有效期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行验证。尤其要对承诺的批次，在外推的复验期或有效期的最后时间点上用测得的数据进行验证。

也就是说，(1)外推法假设稳定性趋势是延续的(2)未验证的推测是不完整的(3)验证的过程是用统计方法进行的。

二

对建立原料药或制剂室温贮藏复验期或有效期数据的评价

应按本节要求，对从正式稳定性研究中得到的数据进行系统评价。应依次对每一个指标的稳定性数据进行评估。对室温贮藏的原料药或制剂，评估应从加速条件下或在中间条件下出现任何明显变化开始，至整个长期试验结果的变化和趋势。在某些情况下，可超过长期试验数据所覆盖的时间范围，外推复验期或有效期。附录A提供的决策树可用于帮助判断。

在加速条件下没有明显变化

当加速条件下未发生明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定复验期或有效期。

1.1长期和加速试验数据显示随时间没有或几乎没有变化和变异

当考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示没有或几乎没有随时间的变化及变异时，表明该原料药或制剂在建议的复验期或有效期内，该指标能很好地符合其认可标准。在这种情况下，一般认为不必进行统计分析，但应当说明判断理由。理由中可包括对变化模式或未变化的讨论，对加速试验数据、质量平衡和/或在Q1A中规定的其它支持性数据的相关性的讨论。可用外推法来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，所设置的复验期或有效期可达到长期试验数据覆盖范围的二倍，但不能超过覆盖范围外12个月。

1.2长期或加速试验数据显示有变化和变异性

如果考察的某一指标的长期试验数据和加速试验数据显示了随时间的变化、和/或因子内或各因子间的数据有变异性，则在建立复验期或有效期时应对长期试验数据进行统计分析。当稳定性差异发生在批次之间、其他因子(如：规格、容器大小和/或装量)之间或除数据组合外的其他因素组合(如规格与容器大小和/或与装量组合)之间，建议的复验期或有效期就不应超过由批次、因子或因子组合中所得到的最短时间期限。或者，当指标的变化是由一个特定因子(如规格)引起的，可针对该因子的不同水平(如不同规格)设计不同的有效期。应阐明引起产品变化有差异的原因和这些差异对产品的总体影响。可用外推来设置超过长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期，但是，外推的程度取决于该指标的长期试验数据是否能进行统计分析。

*数据不能进行统计分析

如果长期试验数据不能进行统计分析，但能提供相关支持性数据，建议的复验期或有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超过长期试验覆盖时间外6个月。有关的支持性数据包括在开发阶段所研究批次的良好的长期试验数据，这些研究批次与进行初步稳定性的批次相比(1)处方相近;(2)生产规模较小;(3)包装容器相似。

*数据能进行统计分析

如果长期试验数据能进行统计分析但未进行统计分析，则外推的程度与“数据不能进行统计分析”相同。如果进行了统计分析，当有统计分析和有关支持性数据支持时，复验期和有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的2倍，但不得超过覆盖时间外12个月。

在加速条件下产生明显变化

当在加速条件下产生明显变化★时，复验期和有效期应根据中间条件和长期稳定性试验的结果来定。

★注：下列物理变化在加速条件下可能会发生，但它们不属于明显变化。如果没有其他明显变化，则不需要进行中间条件试验：

·设计应在37℃熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证;

·如果确属于明胶交联引起的，12粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶出度不符合规定。

然而，如在加速条件下半固体制剂发生相分离，则需进行中间条件的试验。另外，在确定“没有其他明显变化”时，应考虑潜在的相互影响。

2.1中间条件下没有明显变化

如果中间条件没有发生明显变化，可用超出长期试验数据覆盖时间的外推法，外推的程度取决于长期试验数据是否能进行统计分析。

·数据不能进行统计分析

若某一考察指标的长期试验数据不能进行统计分析时，如果有相关的支持性数据，可将复验期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间外3个月。

·数据能进行统计分析

如果某一考察指标的长期试验数据可以进行统计分析但未进行统计分析，可外推的程度与数据“不能进行统计分析”相同。如果进行了统计分析，在统计分析和相关的支持性数据支持下，可将复验期或有效期外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不得超过覆盖时间外6个月。

2.2在中间条件下发生明显变化

如果在中间条件进行试验时发生明显变化，建议的复验期或有效期不应超过长期试验数据覆盖的时间。另外，还可以建议比长期试验数据覆盖时间更短的复验期或有效期。

三

对建立原料或制剂低于室温贮藏复验期或有效期数据的评价

拟冷藏的原料药或制剂

除非下面另有规定，需贮存在冰箱的原料药或制剂的数据评估与贮存于室温的原料药或制剂的数据评估的原则相同。

1.1在加速试验条件下没有明显变化

在加速条件下未发生明显变化时，除了外推的程度应更受限制外，可采用在上面阐述的原理外推超出长期稳定性数据覆盖范围的复验期或有效期。

如果长期或加速试验数据随时间几乎没有变化或变异时，一般不用统计分析支持。建议的复验期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超出覆盖时间外6个月。

如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异性，但如果(1)长期试验数据可以进行统计分析而未进行或(2)长期试验数据不能进行统计分析，但可提供相关的支持性数据，建议的复验期或有效期最多可超出长期试验数据覆盖时间3个月。

如果长期或加速试验数据显示随时间有变化或变异时，但如果(1)长期试验数据可以进行统计分析并已进行了统计分析，和(2)有统计分析结果和相关支持性数据的支持，则建议的复验期或有效期可外推到长期试验数据覆盖时间的1.5倍，但不能超出覆盖时间外6个月。

1.2在加速试验条件下发生明显变化

如果在加速放置条件的第3到第6个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应依据长期试验的数据来定，不宜外推。另外，还可能定一个比长期试验的数据覆盖的时间更短的复验期或有效期。如果长期试验的数据显示变异性，应采用统计分析对建议的复验期或有效期进行验证。

如果在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化，建议的复验期或有效期应依据长期试验数据来定，不宜外推。还可能定一个比长期试验的数据覆盖的时间更短的复验期或有效期。如果长期试验的数据显示变异性，应采用统计分析对设置的复验期或有效期进行验证。另外还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或处置过程中)时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于3个月的加速试验，来进一步支持这一讨论。

拟冷冻贮藏的原料药或制剂

如果原料药或制剂需冷冻贮存，复验期或有效期应根据长期试验数据来定。对于需要冷冻贮存的原料药或制剂，在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度(如5℃±3℃或25℃±2℃)下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上的贮存条件(如运输途中或处置过程中)所产生的影响。

需在低于-20℃贮存的原料药或制剂

需贮存于-20℃以下的原料药或制剂，其复验期或有效期应根据长期试验数据来定，并个案评估。

在《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》中指出：目前尚无针对冷冻保存(-20℃±5℃)原料药的加速试验的放置条件;研究者可取1批样品，在略高的温度(如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件(如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。

对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存(-20℃±5℃)的原料药，酌情进行加速试验。

四

一般的统计方法

如果可能，申报资料中应采用适当的统计方法来对长期稳定性数据进行分析。其目的是建立一个高可信度的复验期或有效期，以确保将来在相似条件下生产、包装和贮藏的所有批次的样品的特性在此期间内能符合质量标准的要求。

一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数据，则应采用相同的统计方法，去分析承诺批次的数据，用于验证或延长已批准的复验期或有效期。

回归分析是评价定量指标的稳定性数据和建立复验期或有效期的一种合适的方法。定量指标与时间之间的关系决定了这些数据是否需进行转换以进行线性回归分析。一般这种关系可用算术或对数坐标中的线性或非线性函数来表示。有时非线性回归能更好反映其真实关系。

评估复验期或有效期的一个合适的方法是：通过确定某一定量指标(如含量，降解产物)平均值的95%置信限与建议的认可标准(限度)相交的第一时间点来定。

对于随着时间而减小的考察指标，应将其95%单侧置信限的低侧与认可标准相比。对于随时间增大的考察指标，应将其95%单测置信限的高侧与认可标准相比。对于那些既可能增大又可能是减小或者变化的方向未知的考察指标，应计算95%置信限的双侧并与认可标准的上限和下限进行比较。

选择进行数据分析的统计方法，应考虑采用的稳定性设计方案，以便为评估复验期或有效期提供有效的统计学依据。前文讨论的方法可用于评估单批或经适当的统计分析后合并的多批次产品的复验期或有效期。

建立原料药或制剂(除冷冻制剂外)复验期或有效期数据的评价决策树

撰稿人 | OurGMP

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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