干货分享！做好药厂洁净区环境监测知道这几点事半功倍

赖伊丽 2023-04-26

随着GMP对药品安全生产要求的不断提高，质量管理体系需要不断加强药厂洁净区环境监测，因此面对不断提高的环境质量要求，质量管理部门应加深对环境监测的质量认识，掌握环境监测的技术手段，定期评估环境监测程序的有效性和完整性，并且对环境监测数据进行趋势分析以寻找可以更好控制的区域。

1定义

1.1洁净室（区）：对悬浮粒子及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用均具有减少对该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。

1.2警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

1.3纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

2洁净区分级

2.1 A级：高风险操作区，如生产车间的灌装区、放置胶塞桶和无菌装配或连接操作的区域等；无菌检查、微生物限度检查操作区域等。

2.2 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域；无菌检查操作区所处的背景区域。

2.3 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区；微生物限度检查操作区所处的背景区域等。

3监控项目及方法

定期对洁净区进行风量、压差、温湿度、悬浮粒子、微生物（包括沉降菌、浮游菌和表面微生物）项目监测，根据监控数据评价环境的状况。

3.1风量

Ø 测试方法：静态条件下进行测试，采用风量罩套取每间洁净区房间高效过滤器送检测风风量。制剂车间洁净区风量每季度测试一次，其他洁净区风量每半年测试一次。
Ø 采样点：洁净区每间房间高效过滤器。
Ø 可接受标准：根据房间面积换算换气次数，与设计风量和换气次数进行比对应在设计范围内，并符合洁净级别的要求。

3.2压差

Ø 测试方法：

（1）静态测试：静态条件下进行测试，运用压差计测量相邻房间的压差，由设备动力科联系外包单位进行测试。制剂车间洁净区静压差每月测试一次，其他洁净区静压差每半年测试一次。

（2）动态测试：生产前对挂有压差表的房间进行压差读数并记录，每天由车间工艺员进行记录。

Ø 采样点：

（1）静态测试：相邻房间之间的静压差。

（2）动态测试：挂有压差表的房间。

Ø 可接受标准：洁净区与非洁净区之间、洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕。

3.3温湿度

Ø 测试方法：采用关键操作房间内放置温湿度表显示数值，每日生产前进行读数并记录。
Ø 采样点：关键操作房间。
Ø 可接受标准：一般温湿度应控制在温度18～26℃、相对湿度控制在45～65%，特殊情况根据不同产品生产工艺规定要求。

3.4悬浮粒子

Ø 测试方法：

（1）静态测试：使用仪器①PMS的悬浮粒子采样器,型号：LASAIR-Ⅲ350L；②PMS的悬浮粒子采样器,型号：LASAIR-Ⅲ5100。

（2）动态测试仪器：在线粒子监测系统。

（3）采样前先确认洁净区通风系统运行平稳后，方可进行取样。

（4）具体采样方法参照《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》现行国家标准中的有关方法进行测试。

Ø 采样点：

（1）任何洁净区内取样点应不少于两个。

（2）除受洁净区的设备限制外，取样点应在整个洁净区均匀布置。

（3）采样点一般布置在距离地面0.8-1.5m之间或操作平台的高度。

（4）尽量避免在尘粒较集中的回风口附近采样，而且采样人员应站在采样口的下风侧，应尽量少走动。

Ø 可接受标准：

Ø 更换高效过滤器后应对悬浮粒子进行测试。

3.5微生物

（1）微生物监测方法包括沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如接触碟法和擦拭法）。在无菌生产过程中，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。

（2）各洁净级别环境微生物监测的可接受标准为：

（3）经采样后的培养皿应置于温度为30-35℃的恒温培养箱中培养3-5天。

3.5.1沉降菌

Ø 测试方法：

（1）采用自然沉降法收集空气中的生物粒子于φ90*15mm规格的TSA（胰酪胨大豆琼脂培养基）或营养琼脂培养基。

（2）每个培养皿暴露时间不得超过4小时；静态测试时，暴露时间不得少于半小时。

（3）具体采样方法参照《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》现行国家标准中的有关方法进行测试。

Ø 采样点：

（1）采样点一般布置在距离地面0.8-1.5m之间或操作平台的高度。

（2）尽量避免在尘粒较集中的回风口附近采样，而且采样人员应站在采样口的下风侧，应尽量少走动。

3.5.2浮游菌

Ø 测试方法：

（1）可采用在线监测系统进行动态在线采样监测，或采用德国默克公司MAS-100NT狭缝式浮游菌采样器等进行离线采样监测。

（2）采样用培养基为φ90*15mm或φ75*15mm规格的TSA（胰酪胨大豆琼脂培养基）或营养琼脂培养基。

（3）具体采样方法参照《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》现行国家标准中的有关方法进行测试。

Ø 采样点：

（1）除受洁净区的设备限制外，取样点应在整个洁净区均匀布置。

（2）取样点一般布置在距离地面0.8-1.5m之间或操作平台的高度。

（3）应根据被测区域的浮游菌控制限度和取样方式确定取样量，每个点一般采样一次。

（4）尽量避免在回风口附近采样，而且测试人员应站在取样口的下风侧。

3.5.3表面微生物

Ø 测试方法：

（1）采用接触碟（TSA）法或擦拭法来进行表面微生物的采样。接触碟的接触时间不得小于5秒。

（2）表面微生物的每点取样面积控制在大于25c㎡左右。

（3）动态采样时，对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。

（4）采样后需对表面进行清洁。

Ø 采样点：表面微生物监测的取样点数应依下列因素确定：

（1）洁净区的大小

（2）设备、管路等的复杂程度

（3）生产活动的重要性

（4）易受污染的部位等

4监测频率

4.1生产用洁净区

5异常情况处理

5.1洁净区悬浮粒子和微生物按照可接受标准的50%为警戒限、80%为纠偏限。

5.2当超出警戒和纠偏限度时，可以采用以下方法：

Ø 通知相关部门负责人；
Ø 经过调查判断超标的原因和导致的结果；
Ø 根据实际情况制定相应的纠正措施并执行以解决问题；
Ø 后续的回顾评价纠偏措施的有效性；
Ø 其他

5.3常见异常情况处理

5.3.1 悬浮粒子超标的处理措施

5.3.1.1 当洁净区悬浮粒子检测数据超过警戒限度时，加强对该区域的清场清洁工作以及增加悬浮粒子的检测频次。

5.3.1.2当洁净区悬浮粒子检测数据超过纠偏限度时，应重新对整个洁净区进行清洁工作，完成后重新检测，如仍不合格，应对高效过滤器进行份风量、换气次数以及泄漏等检查。

5.3.2微生物超标的处理措施

5.3.2.1当洁净区微生物检测数据超过警戒限度时，应加强对该区域的清场清洁工作。

5.3.2.2当洁净区微生物检测数据超过纠偏限度时，应首先对该区域进行清洁消毒工作；回顾检查清场记录，并对清洁和消毒方法进行评估；重新检测该区域的微生物，如微生物不合格，按悬浮粒子纠正措施解决。

6 数据分析

在日常的环境监测中，应及时分析环境监测数据，是否监测合格或出现倾向性数据，以评估洁净室（区）环境是否受控，评估警戒限和纠偏限是否适合及所采取的纠偏措施是否恰当。

如果出现连续超过纠偏限和警戒限、关键区域内发现有污染微生物存在、空气净化系统进行任何重大的维修、消毒规程改变、设备有重大维修或增加、洁净室（内）结构或区域分布有重大变动、引起微生物污染的事故、日常操作记录反映出倾向性的数据时，应重新评估监测程序的合理性。

内容来源：药事纵横
责任编辑：胡静审核人：何发

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