炙手可热的降脂新星：PCSK9抑制剂

2022-11-11

心血管疾病是全世界范围内引起死亡的主要原因，而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）可降低心血管疾病风险。心血管疾病的降低率与LDL的降低率成正比，据估计LDL降低1mmol，心血管疾病的风险可降低20%。

PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）是一种主要由肝脏合成分泌的丝氨酸蛋白酶。其基因位于人类1号染色体上，靠近第三个遗传位点，与家族性高胆固醇血症密切相关，主要在肝脏、肾脏和肠道中表达。其全长约22kb，由信号肽、前区、催化区和羧基末端组成。其主要通过结合低密度脂蛋白受体(LDL-R)促进低密度脂蛋白受体(LDL-R)的降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的清除率。

PCSK9基因由12个外显子和11个内含子组成。它的表达是由SREBP-2转录因子和HNF1A启动的，它是肝脏组织特异的。转录形成PCSK9的mRNA，翻译后形成未成熟的pro-PCSK9前体。经过翻译后修饰形成成熟的PCSK9蛋白。了解PCSK9形成阶段对于研究未来可能的治疗靶点至关重要。到目前为止，已经开发出一些药物能够在PCSK9转录期间以及转录后修饰期间抑制其合成，目前上市的PCSK9抑制剂包括alirocumab、evolocumab和inclisiran，以及正在开发的小分子、核酸药物和疫苗。

PCSK9的分子作用机制

PCSK9蛋白在内质网自催化成熟后释放到外周循环中，并与不同的受体或分子结合以产生不同的生物效应。目前PCSK9抑制剂降脂的机理主要为以下几种：

（1）使用单克隆抗体、附着蛋白或PCSK9/LDLR结合位点模拟肽或小分子阻断PCSK9/LDLR结合；

（2）使用基于CRISPR/Cas9的基因组编辑技术、反义寡核苷酸(ASO)或siRNA抑制体内PCSK9的合成和表达；

（3）干扰内质网分泌PCSK9；

（4）PCSK9血浆清除率增加。

下图为PCSK9的作用机制，可为药物研发提供重要依据和指导。

图1 PCSK9抑制剂作用机制

PCSK9可靶向降解LDL-R，这是降低血液循环中LDL-C的重要靶点。LDL-C在肝细胞膜表面与LDL-R结合，通过内吞作用进入肝细胞。细胞内pH值的降低将使LDL-C与LDL-R分离。分离后，LDL-C在溶酶体中降解，而LDL-R返回肝膜表面，继续结合剩余的LDL-C。PCSK9与LDL-R结合后，形成PCSK9-LDL-R-LDL复合物，这导致PCSK9、LDL-C和LDL-R一起进入溶酶体降解，所以细胞表面的LDL-R降低，从而LDL-C的降解相应降低。

PCSK9抑制剂的分类

目前PCSK9抑制剂主要分为四类，分别为McAb抑制剂、核酸药物、小分子药物以及疫苗类药物。

McAb抑制剂

通过抑制PCSK9的循环，单克隆抗体降低血浆LDL-C水平，使许多患者受益，其降低 LDL-C的有效性也已在高危心血管患者的临床试验中得到证实。

目前，alirocumab以及evolocumab已获FDA的批准，主要用于治疗高胆固醇血症。同他汀类等药物单独给药相比，alirocumab与他汀类药物联合使用可更为显著的降低LDL-C。

他汀类药物常见的不良反应有肝酶水平升高、肝功下降以及肌肉酸疼等，但迄今为止在PCSK9单克隆抗体研究中未发现类似的不良反应。总体而言，PCSK9单克隆抗体单独或与他汀类药物联合使用是一种理想的降脂药物，具有高效、不良反应少的特点。

核酸药物

核酸药物，如反义寡核苷酸 (ASOs) 、siRNAs、CRISPR/Cas9基因编辑系统都属于此类药物。PCSK9抑制剂的核酸药物主要是ASOs，其设计目的是靶向PCSK9的mRNA，从而抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9蛋白合成。

目前由诺华公司开发的PCSK9核酸抑制剂inclisiran通过皮下注射给药。然而，注射药物的一个共同缺点是注射部位的不良反应。Inclisiran在使用过程中也不可避免地产生注射部位反应、疼痛、红斑、皮疹等症状。为了避免这种情况，增加用药的便利性，口服药物的开发至关重要。

小分子

PCSK9蛋白的结合界面相对开放平坦，小分子接触面积有限，产生的疏水力较弱。即使与PCSK9蛋白结合，接触天然大分子配体时也可能解离。因此，小分子药物的研发存在一些困难，但目前也已经取得了一些进展。

如小分子BMS-962476，可通过阻止LDL-R的结合而阻断PCSK9的生物活性，导致随后的分选和降解步骤中断，并增加受体循环和LDL摄取。

疫苗药物

例如L-IFPTA +疫苗，可以抑制PCSK9活性。下表为目前一些上市的以及在研的各类型PCSK9抑制剂。

表1 不同策略的PCSK9抑制剂

总结以及展望

PCSK9抑制剂显着降低LDL-C水平，相关药物的开发对于心血管疾病的治疗具有重要意义。PCSK9现已成为创造新型降脂药物的重要靶点，具有临床应用价值，通过不断的努力目前已实现PCSK9抑制剂成功上市，但PCSK9抑制剂还有较大研发空间，且对于药物剂型、安全性、价格还需要进行深入研究与调整，使PCSK9抑制剂得到更加广泛的应用。

参考文献：

1.赵益霞, 冯娜, 刘林芳. 降脂药物PCSK9抑制剂的临床研究现状[J]. 中国城乡企业卫生, 2022, 37(7):3.

2.Gallego-Colon E, Daum A, Yosefy C. Statins and PCSK9 inhibitors: A new lipid-lowering therapy[J]. European Journal of Pharmacology, 2020, 878: 173114.

3.Kuzmich N, Andresyuk E, Porozov Y, et al. PCSK9 as a Target for Development of a New Generation of Hypolipidemic Drugs[J]. Molecules, 2022, 27(2): 434.

4.Recent advances in developing PCSK9 inhibitors for lipid-lowering therapy.

5.Expanding Biology of PCSK9: Roles in Atherosclerosis and Beyond.