延迟的后果

新生物治疗药物开发的任何延迟都可能对开发商、任何合作开发商以及开发商者可能与之合作的合同服务提供商产生重大影响。各方可能会增加开发成本、延迟达到拐点的时间、监管备案、批准或上市，这反过来又等同于商业收入的损失、合作交易的前期和/或里程碑付款延迟。总部位于英国的药物开发咨询公司 Boyds 产品开发副总裁 Nick Meyers 博士说，最终，这也可能导致外部各方、投资者/市场失去信誉，这可能会影响后续融资的成功。

Vibalogics 业务发展和企业战略副总裁Joe Sinclair 补充说，对于私有和上市公司而言，开发延迟可能会在需要补救之外产生负面财务后果，并可能转化为投资者对其支持的活动失去信心以及之前的乐观情绪。“在最坏的情况下，积极的临床招募或正在进行的治疗方案的延误往往会导致患者错过接受事先计划的治疗的机会窗。因此，通过制定稳健的临床开发策略来避免这些延迟或中断至关重要，”他说。

美国临床开发服务提供商 BioBridges 医疗、监管和科学传播部副总裁兼首席顾问 Jennifer Thayer 表示，计划不足是另一个可能影响上市速度的问题。Thayer 指出，“虽然制定策略和相关措施很重要，但编撰可行且可执行的临床开发计划(CDP) 并加以维护可能是整体成功的关键。”

Thayer 指出，CDP经常被放在一起来解决眼前的需求，例如获得资金或监管机构的反馈，从而由于只关注即时可交付成果而失去了流程的好处。事实上，“开发和维护CDP 的过程对于建立内部共识非常有利，为跟踪和管理关键数据提供共享位置，激发跨职能团队成员的兴趣和能力，并作为关注点根据需要重新校准，”Thayer指出。

维护一个真正有用的 CDP 需要规范。“由于一个可交付成果的变化可能对新药或设备的开发和商业化产生上游和下游影响，因此应在管理审查期间至少每季度重新审视一次CDP，”Thayer 说。“当然，高质量CDP 的好处对于药物/设备开发商来说并不是一个新想法……但我们发现CDP 没有定期维护，因此也没有得到很好的利用。为什么这些问题一直存在？”

Thayer 推测CDP 维护不足的最可能原因是一个不太可能的嫌疑因素：文档工具。大多数CDP “活”在 PowerPoint 演示文稿中，虽然它是静态交流的好工具，但不足以维持动态（即不断变化的）内容。“在工作中使用错误的工具可能会导致结果不佳。最终，领导者需要要求并投资于最先进的动态沟通和知识管理工具，以完全实现尖端的临床研究，”Thayer强调说。

与此同时，美国脑图平台公司 Inscopix 的首席科学官 David Gray 表示，从患者的角度来看，当治疗药物在II 期和 III 期临床试验中因缺乏疗效而失败时，每个人都会失败。后期临床开发失败意味着患者及其家属需要等待更长的时间才能得到治疗；不幸的是，在这些失败之后，公司经常不得不关门或放弃他们在这些疾病领域投入的巨资。“这些失败导致更高的药品成本和公众对行业的感知度降低，”Gray说。

“加强发现”

从一开始，对研发和/或药物发现工作流程采取良好的方法可以启动新生物分子的有效临床开发策略。新药开发是一个成本高昂且耗时的过程，Integrated DNA Technologies (IDT) 首席科学官Mark Behlke 医学博士强调说，IDT 是一家专门从事核酸产品开发、生产和销售的全球基因组学解决方案提供商。“据估计，超过 90% 的候选药物未能通过临床试验。”

与此同时，Gray指出，一个产品在临床开发中的最终位置从根本上与一个产品开始旅程的方向相关 - 更具体地说，是治疗假设的质量、所使用数据的转化相关性以及带来对优化流程的正确见解。Gray 告诫说，拥有一个好的化合物和一个好的临床开发策略和流程并不能弥补和克服在不正确的靶点上展开工作的错误。

“一些最有前途和最有影响力的新技术旨在加速和改进选择新治疗方法的过程，这些方法很有可能在临床上显示出疗效，”Gray说。

可以说，在最大限度地提高制药/生物技术开发计划的时间效率方面的一些最大收益可能来自并行跟踪“有风险”活动的能力，这需要预先投入更多资金的意愿，以换取更大的回报投资，Meyers说。然而，他补充说，对于许多处于种子融资阶段的初创企业和公司来说，获得更多的前期投资资金是不可能的。

“纯粹的顺序开发现在很少被接受，因为竞争对手会抢占地盘，专利寿命也被缩短，这意味着成本方面的前期负担将会增加，而该行业中经验丰富的投资者已经习惯并理解这一点，”Meyers说， “这反过来又意味着需要使用强大的工具和软件来构建详细的项目计划/路线图，其中包含明确的阶段节点，是否继续的决策点，以及跟踪关键里程碑的能力。”

Meyers 解释说，通过熟练的项目经理提供或协调适当的开发和监管支持，数据可以映射到相关的电子通用技术文档eCTD、研究性新药 (IND) 模块和研究性医药产品档案 (IMPD) 体系中，这允许在早期阶段识别数据包中的“差距”，从而减少准备监管文件提交/申报的时间。

“战略进攻”

如果事情没有按计划进行，制定临床开发策略对于建立应急措施非常重要。总部位于美国的Hespero 首席科学家、佛罗里达大学教授 James J. Hickman 博士表示，如果针对开发过程中出现的困难采取适当的预防措施，可能有助于减少延误和降低成本。此外，他强调，应该有广泛的突发事件预案，以有效地纠正过程中的任何延误，并事先估计成本。

此外，Sinclair 补充说，制定完善的策略可以使药物开发商、合作服务提供商、临床站点、监管机构和投资者之间更加清晰和协调一致。这样的策略还将确保愿望和现实在一个可执行的计划中联系起来。

“药物开发的成功依赖于支持网络中所有人的全面调整、准备和贡献。临床开发策略必须尽可能早地制定，同时考虑到广泛的方面，同时准备在此过程中进行调整，”Sinclair说。他进一步解释说，当需要改变策略时，重要的是还要考虑下游的二级、三级影响，并确保受影响的方面得到适当的沟通，以加强调整。

Gray补充说，在最大化临床试验成功的机会方面具有深思熟虑和战略性也是至关重要的。他指出了尽早制定策略的重要性，在对想法进行资源评估的早期研究中开始。“尤其是在神经科学领域，传统的疗效潜力审查有着糟糕的记录。公司可以在审查和药物发现过程中战略性地使用新兴技术和方法，以更高的机会证明临床疗效，从而在每个成功项目的平均成本降低和成功新产品的平均时间缩短方面获得巨大的优势，”Gray说。

优化开发计划的速度和效率需要尽早制定目标产品属性(TPP)；愿意广泛咨询并利用新技术和工具来协助和加速决策；最重要的是，综合项目规划与情景和风险缓解规划相结合，所有这些都需要经验丰富的行业项目经理，Meyers说。“行业项目经理还应与他们的科学和商业化同事反复合作，并应不断审查和重新审查计划，确保为支持并行和/或有风险的活动提供所需的持续资金，”他说。

“科技助你一臂之力”

加速药物开发的新兴技术包括功能基因组学和机器学习。Behlke 说，功能基因组学工具的进步和机器学习方法的使用可以降低失败率并加速新药上市进程。Behlke 举了一个例子，解释说，2011 年，阿斯利康修改了其药物开发途径的概念，实施了它所谓的“5R 框架”，该框架专注于导致药物失败的五个最大“为什么”。解决的第一个问题是确保正在开发正确的靶点（第一个“R”）。据 Behlke 介绍，靶点识别和验证一直是药物开发的重点，但许多药物由于缺乏疗效而在临床试验中不断失败。这种失败在很大程度上可以归因于靶点验证不充分。“任何潜在的靶点都必须经过全面审查，以确保它与疾病有因果关系或相关，并且操纵它会改善结果，”Behlke说。

功能基因组学应用遗传、分子和细胞方法来了解基因功能；这是靶点验证的基石，Behlke指出。从历史上看，靶点验证涉及随机诱变以研究基因破坏和互补DNA 表达系统的影响，以模拟基因激活。RNA 干扰 (RNAi) 的出现提供了系统研究降低表达对每个基因的影响的能力。然而，这种 RNAi 方法受到脱靶效应 (OTE) 的限制，脱靶效应主要源于RNAi 试剂不必要地参与细胞的天然 microRNA 基因调控网络，Behlke 指出。

Meyers指出，整个行业都在努力简化和加速药物开发，特别是在临床开发期间。例如，人工智能 (AI) 的使用现在经常被用于模拟临床试验结果和不同设计/随机化方案的影响，从而实现临床试验的优化和样品量最小化。“其它创新包括使用生物识别技术来验证试验对象; 增强的床边技术 (特别是无创成像技术和微量全血的使用) 同时监测多种生物标志物，减少了传统的样本采集和分析的需要; 以及全自动的临床试验数据和实验室管理系统(例如，临床试验管理系统、实验室信息管理系统)，方便数据监测和清理，并减少数据库锁定的时间，”Meyers说。在药物开发持续过程的其它部分，也有一些进展 (例如，在生产中)，利用计算机模拟可以预测最佳配方和工艺条件，并在生产工艺规模放大中最小化步骤的数量。

Behlke强调，事实上，机器学习和人工智能正在改变整个药物开发途径。通常，采用基于人工智能的方法需要专门的人员在组织内实施、修改或构建软件工具; 因此，药物开发组织在招聘生物信息学家/计算科学家方面投入了大量资金，这些人具有结合了数学、计算机科学和生物/化学的强大背景。

“实验室和计算科学家之间的早期和有效合作允许优化实验设计，以便数据输出直接连接到分析管线、统计测试和预测模型。药物开发工作流程的最大好处有时需要构建新的工具来充分利用人工智能或机器学习方法的潜力，”Behlke说。他进一步解释说，跨学科交流是通过开发一种共同的语言(即，关键术语/概念)和遵循方案指导方针来培养的。有了协作文化，计算科学家可以转换和加速药物开发工作流程，这可以降低成本，缩短上市时间。

Hickman说，在加快药物开发的方法中，包括器官芯片（organ-on-a-chip）或多器官人体芯片方法，已经显示出为疗法开发提供独特见解的能力，也为疗法开发提供了以前不存在的途径，如罕见疾病。

Hickman指出，在最近的一项研究中，使用人体芯片（humna-on-a-chip）的方法证明了为IND生成疗效数据的能力。为IND生成疗效数据使得具有II期安全性数据的药物可以用于新的适应症，这推动了一项针对罕见病的临床试验(NCT04658472)的授权。这些多器官芯片人体系统的另一个好处在于，这些系统可以测量同一循环系统中的功效和脱靶毒性，这使得研究人员可以在先导化合物的评估阶段确定治疗指标。Hickman说:“这将允许药物化学家在开发早期评估先导化合物的许多异构体，然后决定规模放大哪种异构体，以生产动物研究所需的更大数量的潜在治疗药物。”

器官芯片方法可以节省时间和降低成本，因为使用这种方法将意味着减少用于临床前研究的动物数量。此外，器官芯片的方法可以增加成功选择候选治疗药物的机会。Hickman指出:“这对后期的开发也是有益的，因为伴随诊断可以与治疗药物同时开发。”

此外，如果在不同的动物模型之间出现矛盾的结果，人体器官芯片方法将是有益的，因为有了可用的人类疾病模型。Hickman说，即使进入临床试验，也有可能快速有效地解决可能出现的任何问题。

与此同时，Gray指出，多年来，神经科学研究在很大程度上依赖于临床前物种的行为评估，以评估新疗法的潜在疗效；这种对行为的依赖常常导致糟糕的结果。然而，最近出现的技术允许对临床前物种的大脑活动进行非常详细和直接的测量。

Gray说:“这些方法超越了公认的行为评估的局限性，直接解决了转化至临床疗效的不良来源。” 例如，现在有一种技术 (Inscopix脑图技术) 可以实时记录数百到数千个神经元，同时还可以详细地监控行为，然后应用人工智能提取神经回路模式。

“对这些多模态数据集的分析是评估新治疗药物干预对大脑回路本身的疗效和影响的一种新的、强大的方法。在这些新的、基于大脑的疗效评估基础上建立发现项目和临床开发战略(预计对选择正确的靶点具有更高的预测能力) 直接解决了药物发现中最大的成本和延误来源，”Gray解释道。

从研究/临床前阶段到临床开发阶段，需要从一个团队和小组到另一个拥有不同技能和优先级的团队和小组进行重要的交接工作。让所有参与方在一个开发策略上保持一致，在一个透明、可执行的CDP上进行记录，有助于确保成功的机会。

本文节选、翻译自以下原文，详细内容，请参考原文。

原文：F. Mirasol, “Early Strategizing Tightens Development Timelines,” BioPharm International 35 (6) 10–15 (2022).