十年磨一剑：华领医药领衔全球，看首创新药多格列艾汀上市背后的故事

方知有 2022-10-16

2022年10月8日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了华领医药领衔研发的全球首创（first-in-class）新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）华堂宁（多格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）的上市。华堂宁获批两个适应症，即单独用药治疗未经药物治疗的2型糖尿病患者，或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，治疗成人2型糖尿病。[1]

图1 NMPA批准多格列艾汀片上市

一、全球及中国糖尿病概况

糖尿病是一种因胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致的以高血糖为主要特征的代谢紊乱综合征。据国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据,2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，另有2.4亿人属于高危人群，相比2019年，糖尿病患者增加了7400万，增幅达16%。[2]

2021年中国糖尿病患者人数达到1.4亿，过去的10年间（2011年~2021年），我国糖尿病患者人数由9000万增加至1.4亿，增幅达56%，其中约7283万名患者尚未被确诊，比例高达51.7%。

图2 2021年全球糖尿病地图

二、目前治疗II型糖尿病的不足

糖尿病分Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病( T2DM) 、妊娠糖尿病、特殊类型的糖尿病，其中 90% 以上糖尿病患者属于Ⅱ型糖尿病。目前用于 T2DM 降糖药物主要有二甲双胍类、胰岛素类、磺酰脲类、噻唑烷酮类、GLP-1 类、DPPIV 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、SGLT2 抑制剂，它们单独用药或几类降糖药联合用药，但都无法达到长久控制血糖的作用。

三、多格列艾汀的优势及其结构

多格列艾汀是华领医药历时10年自主研发的以葡萄糖激酶（GK）为靶点治疗2型糖尿病的全球首创口服新药，作为全新机制的糖尿病新药，具有显著的安全优势，具备改善2型糖尿病患者胰岛功能的机理特征，并且多格列艾汀在临床试验中显示出了在糖尿病肾病患者中的独特优势。虽然目前已有多款2型糖尿病药物获批，但它们尚未能解决2型糖尿病发生的根本原因——胰岛β细胞功能下降，GK是血糖稳态的传感器，因此有望从源头上来攻克这个难关。

图3 多格列艾汀的结构式[4]

四、多格列艾汀的靶点概述

1、葡萄糖激酶（GK）的发现

GK 的发现可以追溯到 1927 年，Grafe 和 Meythaler 教授认为葡萄糖是血糖稳态的调控激素，而GK则能感受体内葡萄糖的浓度，并可以通过调节两种控糖激素—胰岛素及胰高血糖素的分泌来维持血糖的稳态。

1968 年，Matschinsky 教授在肥胖小鼠分泌胰岛素的朗格汉斯细胞中发现了GK，并发现其能感知细胞中葡萄糖的变化，并根据血糖浓度的变化来调节葡萄糖的代谢，由此Matschinsky 教授提出了 GK 是“葡萄糖传感器”这一概念。

这一重要的发现为后期理解 GK 作为葡萄糖传感器提供了理论基础。Matschinsky教授也因建立“葡萄糖激酶在血糖稳态调控中的核心功能”的概念被誉为“葡萄糖激酶之父”。

图4 Matschinsky 教授

1992年，Froguel教授首次报道了由于 GK 基因的失活突变所致的青少年起病的成人型糖尿病（MODY），从而建立了 GK 基因与高血糖之间的联系。

2、GK的家族及其生物学特性

GK是一种相对分子质量为50 000的己糖激酶（HK）家族的一种亚型，又称为HK-IV。HK 在人体内的其他亚型还包括 HK-I、HK-II 及 HK-III，不同HK 分布的部位及所起的作用也不相同。

GK 主要分布在肝脏和胰腺中，其做为糖代谢中的第一个限速酶，可在 ATP 和Mg2+的参与下，催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G-6-P），并进一步启动后续的酶促反应，促进胰岛素的分泌及肝糖原的合成，其活性不会被代谢产物葡萄糖-6-磷酸所抑制，而是受血糖浓度控制，因此对维持机体血糖的稳态起到非常重要的作用。

图5 GK是核心调糖靶器官细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶

3、GK在糖代谢中的作用

3.1、GK参与胰岛细胞的糖代谢

当人体内葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白 2（GLUT-2）转运至细胞内并激活 GK，随后 GK 催化葡萄糖磷酸化为 G-6-P，导致 ATP 敏感的钾离子通道关闭，细胞膜去极化，激活 Ca2+通道，促进胰岛素释放，参与血糖的调节。同时，在血糖升高时 GK 还可以通过抑制细胞分泌胰高血糖素来调控血糖。[5]

3.2、GK参与肝细胞的糖代谢

在肝细胞中，GK 以非活性超开放构象与葡萄糖激酶调控蛋白（GKRP）结合并保持失活状态，当体内葡萄糖浓度升高超过8 mmol/L时，GK 与 GKRP 发生解离并恢复酶活性促进肝糖原的合成，抑制糖原的分解；反之当血糖降低到4 mmol/L以下时，GK 与 GKRP 重新结合，GK活性下降，促进胰岛细胞分泌胰高血糖素，同时促进肝糖原分解，来维持血糖稳态。[5]

五、多格列艾汀的研发历程[6]

2011年12月，陈力博士带领团队挑选了200余个项目后，在10个候选项目里，毅然决定将自己在罗氏研发“选中”的第四代葡萄糖激酶激活剂项目引入，HMS5552就此诞生。

2013年9月，HMS5552临床I期研究HMM0101正式启动填补全球首创新药早期临床研究在中国首先进人研究空白，开启了中国主导的临床试验设计的新章。

2016年10月，成功完成HMM0201研究，首次在中国完成药品可开发性临床验证，新一代GKA首次获得全球同类新药I1期试验的正面结果。

2016年11月，在首届“中国医药创新与投资大会”上首次发布1期临床研究数据。

2017年5月，正式启动HMS5552两项III期注册临床研究，国内首个由中国临床研发团队领导的、重大慢性疾病领域的全球首创新药的上市前确证性研究。

2020年6月，HMM0301注册临床研究成功完成。华领医药成为全球第一家实现GKA临床开发的公司。

2020年10月，经过MAH体系审核和现场核查后，华领医药获得由上海市药品监督管理局颁发的在研全球首创新药dorzagliatin《药品生产许可证》

2021年4月，dorzagliatin递交的NDA申请已获国家药品监督管理局(NMPA)新药审评中心(CDE)受理。

2022年10月，华领医药宣布公司研发的全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）华堂宁®（多格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准。

图6 GKA药物研发的20年

六、多格列艾汀的临床研究历程

七、多格列艾汀的III期临床研究成果

2022年5月12日，国际顶级医学刊物《自然-医学》（Nature Medicine）杂志同时在线发表了两篇公司全球首创糖尿病新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的III期注册临床研究结果的同行评议论文。两篇论文分别详细展示和描述了多格列艾汀单药（SEED研究）用于治疗新诊断未用药2型糖尿病患者，以及多格列艾汀联合二甲双胍（DAWN研究）用于治疗二甲双胍足量治疗失效2型糖尿病患者的临床疗效和安全特征。

图7 多格列艾汀单药的SEED研究

在第一篇文章中，SEED研究（播种研究）为多格列艾汀单药研究，是在新诊断未用药的T2D患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究，在463名T2D患者中开展。前24周为随机、双盲、安慰剂对照治疗期，用以评估试验的主要疗效和安全性终点，后28周为多格列艾汀开放治疗期，用以持续观察和评估多格列艾汀的安全性。SEED研究的主要结论包括：[7]

疗效显著并长期持续：

24周糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂组(p<0.001)

24周糖化血红蛋白达标率为42.5%，显著高于安慰剂组(p<0.001)

显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加3.28

24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.33mmol/L

24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.33mmol/L

52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定

耐受性和安全性良好：

24周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件

52周内低血糖(<3mmol/L)发生率<1%，无严重低血糖事件

52周内无药物相关的严重不良事件

图8 多格列艾汀单药的DAWN研究

在第二篇文章中，DAWN研究（黎明研究）为在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀联合二甲双胍治疗的随机、双盲、安慰剂对照III期注册临床研究，在767例患者中开展。前24周为随机双盲、安慰剂对照治疗期，用以评估试验的主要疗效和安全性终点；后28周为多格列艾汀开放治疗期，用以持续观察和评估多格列艾汀的安全性。DAWN研究的主要结论包括：[8]

疗效显著并长期持续：

24周糖化血红蛋白相对基线降低1.02%，显著优于安慰剂组(p<0.0001)
24周糖化血红蛋白达标率44.4%,显著高于安慰剂组10.7%(p<0.0001)
显著改善β细胞功能，24周HOMA2-β与安慰剂组相比，增加2.43
24周餐后2小时血糖值相对安慰剂组明显降低2.48mmol/L
24周空腹血糖值相对安慰剂组明显降低0.38mmol/L
52周糖化血红蛋白仍保持持续稳定

耐受性和安全性良好：

24周内低血糖（<3mmol/L）发生率<1%，无严重低血糖事件
52周内低血糖（<3mmol/L）发生率<1%，无严重低血糖事件
52周无药物相关的严重不良事件

总结

综上，HMS5552是一种拥有全新作用机制的2型糖尿病治疗药物，能够激活人体GK的功能，提高人体对葡萄糖的敏感性，改善胰岛素分泌；同时，可提高肝糖原合成的效率，使得肝脏、肌肉和脂肪对葡萄糖的摄取及储存能力显著提高。

自1968年葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授发现了GK在葡萄糖刺激胰岛素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是糖尿病基因和葡萄糖传感器之后，全球众多药物研发团队先后开展并推进葡萄糖激酶激活剂的药物研发，经历了众多药物研发困难和失败，50多年后，经过10年艰苦卓绝的努力，华领医药研发团队和中国临床专家攻坚克难，大大提高了对葡萄糖激酶在血糖稳态调控和糖尿病治疗中的作用机理的认识，建立了全球领先的糖尿病治疗的科学概念，并成功地将其转化为突破性新药多格列艾汀的研发成果，为全球糖尿病患者带来了福音。

参考文献及资料：

[1]NMPA官网： https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20221008173753169.html

[2]IDF Diabetes Atlas 2021： https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/

[3] 中国老年2型糖尿病防治临床指南编写组, 中国老年医学学会老年内分泌代谢分会, 中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会,等. 中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(1):39.

[4] 胡玉玺, 陈永收, 任一鑫,等. 治疗2型糖尿病的在研新药——葡萄糖激酶激动剂HMS5552[J]. 临床药物治疗杂志, 2020, 18(6):5.

[5] 汪玲, 沈依敏, 任跃忠. 葡萄糖激酶在调控血糖稳态中的作用[J]. 现代实用医学, 2020(9):1025-1027.

[6] 华领医药官网： https://www.huamedicine.com/dorzagliatin

[7] Dorzagliatin in drug-nave patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nature Medicine.

[8] Yang W, Zhu D, Gan S, et al. Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nature medicine, 2022, 28(5): 974-981.

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