乳糖与微晶，固体制剂中的“金童玉女”？

2022-09-22

辅料是制剂的重要组分之一。制剂的质量和疗效不仅取决于主药和生产工艺，和辅料的性质也有关系。固体制剂，如片剂和胶囊，剂量准确、生产方便、患者依从性好、成本低、运输方便，是目前市场占有率较高的制剂形式。

70％以上的固体制剂配方中，辅料的含量比主药高，因此，一个制剂的工艺、性质或质量很大程度上取决于辅料的性质。辅料是药物制剂中的基本物质材料，是药物固体制剂中的主要填充物质，是药物组成不可缺少的组成部分。同种药物当选择不同辅料时，将会对药物产品的质量、溶出速率、溶出度、生物利用度和临床应用等会产生影响。

根据制药行业普遍认同的辅料筛选原则，理想的辅料需要同时具备以下物理和化学属性：

安全性：生理惰性和高生理耐受性；
相容性：化学惰性（与其他辅料和主药间不反应）；
低吸湿性与低含水量；
优秀的可压塑性和低脆碎度（尤其对于直压工艺）；
口味、口感良好（尤其对于在口腔内崩解的固体制剂，如咀嚼片、舌下片、口崩片、含片等）。

图1 受到辅料影响的生物药剂学过程（参考文献1）

药用辅料广义上指的是能将药理活性物质制备成药物制剂的非药理活性组分，长期以来，辅料都被视为惰性物质，随着人们对药物由剂型中释放、被吸收过程的深入了解，现在已普遍地认识到辅料有可能改变药物从制剂中释放的速度或稳定性，从而影响其生物利用度和质量，如图1所示，辅料可能影响的生物药剂学过程。填充剂作为药物制剂处方中的重要组成分布之一，其理化性质极大的影响着最终的制剂产品，故本文简单谈谈固体制剂中的填充剂。

a.填充剂代表

创新药常制剂成速释固体剂型，如片剂和胶囊，其处方辅料组成一般包括填充剂/稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，润湿剂等。填充剂一般用于API量不足以压制片剂或灌装胶囊时加入以填充剂型的材料。稀释剂通过自身流动性、可压缩性等性质，影响制剂的脆碎度、含量均一性、溶解性、稳定性和可加工性等。处方中一般可同时存在1-2种填充剂。乳糖和微晶纤维素(MCC)是目前片剂生产中最常用的填充剂。仅仅选择乳糖作为单一稀释剂，在湿法制粒时的终点范围较窄，容易过度制粒；而同时使用乳糖和微晶纤维素作为稀释剂时，则湿法制粒终点范围较宽，便于工艺的可放大性；这是由于微晶纤维素具有较强的吸水能力，其不易过度润湿。

乳糖有a-乳糖一水合物、无水b-乳糖、喷雾干燥乳糖等多种形式，各类型乳糖均表现出良好的流动性和一定的可压性。MCC根据粒径的不同，有多种型号，如经典的PH-101型、PH-102型等。由于多数MCC的长短径比较大，因而流动性往往不如乳糖，但MCC的优势在于其可压性极佳。将乳糖和MCC作为填充剂使用，可发挥两者的协同优势，可以保证制备的中间颗粒具有良好的流动性，混合均匀性和可压性。

除了乳糖和微晶纤维素，还有包括甘露醇和磷酸氢钙等。

b.经济价值分析

在固体制剂开发中，辅料填充剂可能在处方中用量是最大的，这样其的应用所带来的经济成本也是比较大的，当然，价格与辅料的级别、质量规格、数量等因素紧密相关。有的时候开发一些产品，为了节省金钱的投入，可能退而求其次，选择更加便宜的填充剂。在这样的情况下，了解填充剂的一般价格的情况是很有必要的。下表1可以看到欧洲市场中，常见填充剂价格以及其一般的制备工艺。

表1常用填充剂的价格及其制备工艺简述（自译，参考文献2）

新辅料的开发有3种方法：c.填充剂的开发

开发新的化学物质或对原有辅料进行化学修饰；
预混复合辅料，简称为预混辅料；
对原有辅料进行物理修饰；

方法一开发新的化学物质需花费大量人力财力，药理毒理实验耗时长。方法二预混辅料只是两种或多种辅料在颗粒水平上的简单物理处理，未发生化学变化，研发时不需担心注册问题。辅料的多样性使得预混辅料能成为满足某种特殊功能，如提高可压性、提高流动性、降低吸湿性等，而“量身定制”的辅料。已有多个预混辅料品牌化，见表3，但是，很遗憾在作者目前所进行的研发过程中，尚未接触到如此“优势互补”辅料。对于新兴的辅料的选择，特别对于创新药的快速推进上，可以起到如虎添翼的功效，但是具体的实施上需要公司的领导层进行下达通知。

来源于参考文献3

其实，我们在研发过程中接触比较多的是第三种方法所制备的辅料。众所周知，粉体性质，如形态、大小、表面积、孔隙率和密度等会影响辅料的功能性，如流动性、压实性、稀释性、崩解性和润滑性等。通过改变影响颗粒性质的操作，如结晶和干燥条件而改变晶格的排列，从而改变颗粒性质，开发新的辅料。这样通过对于制备工艺的变化，不改变辅料的化合物结构，仅变更辅料物理性质，如粒度，形态，晶型等，造就了同一辅料不同规格的亚型，不同亚型间具有不同的粉体学性质，可以不同的剂型和工艺，发挥不同的作用，如不同规格的乳糖和微晶纤维素的不同应用场景，见图2，表3。当然，同一辅料不同工艺的处理办法，也造成制备工艺的步骤和复杂程度的差异，这样也造成价格的差异。在实际的填充剂的选择上，还需要根据项目的特点（仿制药VS创新药，湿法制粒VS干法制粒VS粉末直压）以及公司，项目组的使用习惯进行抉择。

图2美剂乐乳糖系列产品（参考4）

表3不同规格微晶纤维素特征（参考文献5）

d.填充剂的理化及生物学特性

1)引湿性

图3 常见填充剂DVS图谱（参考文献2）

众所周知，水分对于药物物理化学稳定性的不好的影响，尤其对于湿敏感的药物。出于这个原因，处方设计师倾向于使用低含水量和最低吸湿性的辅料。乳糖一水合物携带了大量的水(见表4)，这可能会导致API稳定性出现问题，尤其是喷雾干燥的乳糖，它的无定形部分含有游离水。由于山梨醇的强吸湿性，在制剂配方中非常不友好。在作为填充剂的常用辅料中，甘露醇的吸湿性最低。图3显示了通过DVS测量对几种辅料的引湿性情况。当然，磷酸氢钙二水合物不具有吸湿。

2）可压性

固体制剂开发理想状态下，API+辅料具有良好的流动性，可压性及混合均匀性，保证最终产品制备异常稳健，其中可压性更是依赖处方中的大多数-填充剂的辅助。一般认为，乳糖和磷酸钙是脆性物料，MCC和甘露醇是塑性物料，塑性物料具有良好的可压性，图4列举了几种直压辅料的可压性。

图4 安慰剂制剂中不同直压辅料的可压缩性比较（99%辅料，1%硬脂酸镁作为润滑剂，500mg 片剂，11mm平面单冲头压片机，参考文献2）

3）化学稳定性

处方前研究中原辅料相容性作为选择辅料的重要依据。众所周知，乳糖本身是一种还原糖，还原糖与胺的美拉德反应产生棕色副产物并导致带有氨基的API降解。多元醇，如山梨醇和甘露醇，作为纯物质不会发生美拉德反应。然而，由于它们是由还原糖制成的，它们将含有这些杂质。因此，药典对山梨醇和甘露醇分别设定了0.2%和0.3%的限值。报道API与甘露醇的化学相互作用非常少。磷酸氢钙二水合物（DCPD）用显示出碱性反，与酸性API不相容。其在相当低的温度下释放其水合水，具有安全隐患。无水磷酸氢钙(DCPA)因此应运而生。DCPA在兼具DCPD作为粉末直压辅料优点的前提下，规避了DCPD 易失去结晶水的问题；且DCPA不吸湿，室温稳定，不会被水化形成二水合物。

4）生理相容性

表5统计了常见的几种多元醇辅料的推荐警告标签。其中，乳糖不耐受最为常见，表现为乳糖酶的遗传性和后天获得性缺乏是导致疼痛、胀气、便秘、腹泻和腹部绞痛等多种症状的原因，在某些情况下还包括头痛或影响情绪，而且乳糖可以通过微量的牛源（蛋白质）生产，因此理论上存在传染性海绵状脑病的风险。从这些常用多元醇辅料的选择中，甘露醇的阈值最高。

小结：

乳糖与微晶纤维素的强强联手，成为了新药开发中填充剂选择的“天生一对，但是根据所开发项目的特性，填充剂仍然具有可以选择的空间。从查询FDA的申报药物的数据库来看，不少仅仅添加一个填充剂的处方。有句话说得好，大道至简。有的时候，也在想，我们是不是也可以尝试进一步简化处方设计，既省钱又省事。看来还有很远的路要走啊！

中秋已过，不觉暑气已消大半！

长夜久卧，听夜雨潺潺。

凛冬欲将至，与君话流年！

遥祝诸君好眠！

参考文献：

1.Novel insights into excipient effects on the biopharmaceutics of APIs from different BCS classes: Lactose in solid oral dosage forms

2. Why is mannitol becoming more and more popular as a pharmaceutical excipient in solid dosage forms?

3. 固体制剂用新辅料的开发

4. 美剂乐官网产品目录

5. Microcrystalline Cellulose as a Versatile Excipient in Drug Research

6. 药用乳糖的性能及在固体制剂中的应用——美剂乐技术讲座

7.口服固体制剂药用辅料的研究进展