KN026（HER2双特异性抗体）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者的初步安全性和疗效结果：一项Ⅱ期试验

编号：P5-16-04

第一作者：刘洁琼教授，广东省广州市中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心广东省恶性肿瘤表观遗传学与基因调控重点实验室/宋传贵教授，福建医科大学附属协和医院乳腺外科

KN026-203是一项开放、多中心的Ⅱ期临床研究，评估KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤的有效性、安全性和耐受性,以研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）为主要终点。此次公布的是这项正在进行的研究中，针对转移性HER2阳性乳腺癌的初步数据，入组先前经过至少一种 HER2 靶向联合治疗的转移性HER2阳性乳腺癌女性患者，接受KN026（iv.30mg/kg Q3W)加KN046（iv.5mg/kg Q3W）治疗。

截至 2021 年 8 月 10 日，共入组36例患者，中位年龄为53.0岁（范围：33-67）。其中30例患者(83.3%)接受了2线以上HER2靶向联合治疗。33例患者可进行总体有效率分析，客观缓解率（ORR）为48.5% (16/33，95%CI：30.8-66.5)，1例患者达到完全缓解(CR)；疾病控制率(DCR)为78.8%(26/33，95%CI 61.1-91.0)。

36例患者进入安全性分析，其中32例患者(88.9%)发生至少一次治疗相关不良事件(TRAE)， 5例患者(13.9%)发生3级及以上TRAE。最常见(≥10%)的TRAE为输液相关反应(41.7%)、瘙痒(22.2%)、腹泻(19.4%)、皮疹(16.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(16.7%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(16.7%)、甲状腺功能减退(13.9%)、体重下降(11.1%)、肝功能异常(11.1%)。未观察到治疗相关死亡。

HER2双特异性抗体KN026治疗HER2阳性乳腺癌患者的Ⅰ期临床研究结果

编号：P2-13-10

第一作者：张剑教授，复旦大学附属肿瘤医院/季冬梅博士，复旦大学附属肿瘤医院

这是HER2双抗KN026首个概念验证Ⅰ期临床研究，入组至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，评估KN026单药治疗的安全性、耐受性和药代动力学 (PK)、初步疗效。患者以3+3的方法进行剂量递增，分别接受5mg/kg QW、10mg/kg QW、20mg/kg Q2W和30mg/kg Q3W的治疗，并开展了剂量扩展研究，以KN026的安全性和确认临床Ⅱ期推荐剂量（RP2D）作为主要终点。

研究共入组63名患者，平均既往接受过3线系统治疗、2线抗HER2靶向治疗，结果显示KN026耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，在HER2阳性乳腺癌患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。

最常见的治疗相关不良事件(TRAE) 为发热(23.8%)、腹泻(22.2%)、天冬氨酸转氨酶升高(22.2%)、丙氨酸转氨酶升高(22.2%)。4例患者发生3 级 TRAE。

药物暴露-效应相关分析支持2期推荐剂量(RP2D)为20mg/kg Q2W 或 30mg/kg Q3W，其相应的中位无进展生存期(PFS)分别为 5.5 和 7.4个月。

关于KN026

KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断，优于曲妥珠单抗或者帕妥珠单抗单用，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对 HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

KN026已于2018年分别获得中国国家药品监督管理局(NMPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，目前正在中国开展多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，同时在美国推进Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。

2021年8月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司（以下简称“津曼特生物”）就KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议。根据协议条款，津曼特生物将获得KN026在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。

关于KN046

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。

KN046在中国、美国和澳大利亚已开展覆盖非小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示患者获得生存获益的优势。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个关键注册临床试验正在进行中。

关于石药集团

石药集团为一家在创新药研发、生产及营销方面拥有强大实力的国家级创新型企业。石药集团于香港联交所上市（股份代号：1093），于2018年入选恒生指数成分股，是该指数推出以来的第一只医药行业成分股。目前，其为恒生综合指数、恒生医疗保健指数、恒生中国内地医疗保健指数、恒生港股通指数、恒生中国（香港上市）100指数及恒生中国企业指数的成分股之一。目前，石药集团资产总值超过人民币300亿元，拥有超23,000名雇员。石药集团拥有全国顶尖的研发团队，在石家庄、上海、北京及美国拥有研发基地，专注于小分子靶向药物、纳米药物、单克隆抗体药物、双特异性抗体药物、抗体偶联药物、mRNA疫苗、小核酸药物以及免疫领域生物药物的发现、研究及开发。

关于康宁杰瑞

康宁杰瑞生物制药专注于研发、生产和商业化创新抗肿瘤药物。2019年12月12日，公司在香港联合交易所主板上市，股票代码：9966。

康宁杰瑞生物制药在双特异性抗体及蛋白质工程方面拥有全产业链的发现、研发和制造平台。公司产品管线包括具有自主知识产权的、高度差异化的15种以双抗为主的抗肿瘤候选药物，和一种Covid-19的多功能抗体，其中四个产品在中国、美国、日本、澳大利亚处于Ⅰ~Ⅲ期临床。2021年11月，恩维达®（恩沃利单抗注射液）正式在中国获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗。

公司拥有异二聚体及混合抗体等多个具有自主知识产权的技术平台，和符合中国、美国和欧盟cGMP标准的大规模生产能力，并且通过包括欧盟QP在内多次审计的完整的质量体系。公司致力于建设国际领先的、多维度的药物开发和产业化平台，聚焦多功能生物大分子新药，惠及中国和全球的患者。