欧美GMP法规检查的现场应对--针对制药企业如何做好欧美药管当局法规检查的准备工作的探讨

针对制药企业如何做好欧美药管当局法规检查的准备工作的探讨

作者:刘禹 文章来源:Kaufman Flynn Consulting Services 发布时间:2013-12-02
本文讨论制药企业如何做好欧美药管当局法规检查的准备工作,包括如何降低或消除法规检查中的常见风险.

本文讨论制药企业如何做好欧美药管当局法规检查的准备工作,包括如何降低或消除法规检查中的常见风险。

法规当局对制药企业的检查,通常分为药品上市前的批准前检查,和药品上市后的GMP符合性检查。法规检查的结果,直接影响药品能否上市,以及已经销售的药品能否继续留在市场上。本文根据作者作为咨询员,多次协助中国制药企业应对欧美国家法规当局检查的经验,总结欧美当局法规检查中的常见风险,阐述企业如何做好检查的准备和现场应对。

对现场检查的理解

现场检查,事实上是行政机关(药管当局)调查取证的过程,即收集GMP符合性的证据或者反证。例如,FDA检查员的英文名称就是investigator(调查员)。由于调查权和裁决权的分离,检查员不能作出最终的行政裁决;但是检查员的建议和态度,对于药管当局的最终裁决有至关重要的影响。这有点像法庭:检查员提出企业不符合GMP的证据(缺陷项),而企业提出GMP符合性证据(证明缺陷项不成立;或者提出整改方案,证明整改后符合GMP);行政机关作为法官,审核双方证据,做出最终的行政裁决。
检查与法规的“符合性”,检查员的核心工作方式是比较,如图1所示。


图1检查员在现场检查时的核心工作方式比较

FDA对于GMP六大系统(厂房/设备系统、物料系统、实验室系统、生产控制系统、包装系统、质量系统)的检查方式都是“企业应当建立经过批准的SOP,以及执行SOP产生的记录。只要有可能,应当观察企业是否遵从SOP。如果在本系统发现缺陷,那么可能其他系统也存在缺陷;因此,需要扩展检查范围”。[1, 2]

检查的重点是下面两个一致性。第一,“SOP-记录-实际操作”的一致性;如果企业能够保证这个一致性,那么即使SOP存在一定缺陷,药管当局也相信,企业修订SOP后,可以达到GMP符合性;如果检查员发现假记录,或者广泛存在SOP未得到遵守的情况,那么检查员可以用这些不利证据来弹劾整个质量体系,从而否定质量体系生成的所有证据(例如批记录)的有效性[3]。第二,申报资料与现场和原始数据的一致性;申报资料事实上是企业与药管当局之间签订的一份合同,企业履行按照申报资料进行生产的义务,从而获得进入市场的权利;如果申报资料与现场存在严重不一致的情况,或者申报资料缺乏原始数据支持,那么合同就不能成立,企业失去进入市场的权利。[4]

是否接受检查

由于地理距离,欧美药管当局通常无法对中国企业突击检查,一般提前发出检查通知。收到通知后,企业首先需要弄清楚检查范围,是待批准的产品,还是已经上市的产品。需要注意的是,检查员有根据现场需要而调整检查范围的权力,因此,企业出口到对方国家的所有药品,都有可能受到检查。

弄清楚检查范围后,企业可以有三个选择:接受检查,要求检查改期,或者要求取消检查。

要求检查改期应有正当理由,例如检查日期有假期(如国庆),或者工厂硬件改造。要求取消检查通常是特殊情况,例如药管当局发错通知(笔者曾经遇到过),或者企业还没有做好上市准备,或者企业准备暂停或者撤回申报文件。如果企业没有正当理由,但是仍然拒绝检查,那么可能导致退市的严重后果[5]。

如果企业内部存在关键缺陷,例如现场与申报文件严重不符,或者质量体系有严重问题,那么永远不要排除取消检查的可能性;取消检查可能对销售造成重大影响,但是接受检查的后果和影响可能更加严重。作为咨询员,笔者曾经3次给企业做出取消检查的建议,但企业往往想闯一闯这刀山火海,并且要求咨询员尽一切努力,用一切手段获得检查通过。咨询员在这里的角色就像律师:企业不管犯过什么过错,咨询员一旦决定接受委托,就有责任在法律和职业道德允许的范围内,为企业争取最有利的结果;咨询员应当帮助企业做出正确的决策,但是不能教企业做违法的事情。根据笔者的迎检经验,如果过去存在关键缺陷,药管当局通常都会给企业一定的警告和惩罚,其程度取决于问题的严重性、企业已经进行的整改的充分性、相关团体(例如客户)是否得到通知、以及企业目前质量体系的可靠性。

检查前的内审和整改

收到检查通知后,企业应当立即进行一次内审,并制定整改方案。内审应当模拟来检查的药管当局的检查习惯;如果企业缺乏经验,最好聘请外部咨询员。

下面列出一些被检查员发现的缺陷项,说明这个内审需要深入到什么程度:

(1)天平校验,需要称量10次标准砝码,企业的10个记录值全部相同。检查员现场要求10次称量同一砝码,发现称量值有变动范围。

(2)检查员将一种原料的多批IR检测图谱放在一起,发现完全相同,这在实际上是不可能的。

(3)申报文件中批次质量报告值,与企业内部的原始记录不一致;

(4)样品称量管理,不符合USP<41>的要求;

(5)仓库清洁SOP没有得到遵守,现场较脏,也没有清洁记录。

对于过去存在的缺陷、或者检查前无法整改完成的缺陷,企业不能存在侥幸心理。企业应该正视这些缺陷,并且决定,如果检查员发现该缺陷,企业如何应对。企业没有将缺陷主动告诉检查员的义务,但是对于某些肯定会被发现的缺陷,是企业主动说出来,还是等检查员自己发现?哪种方式会带来最有利的结果?不论如何选择,最关键是要给检查员一个印象:企业自己发现了问题,企业没有刻意隐藏这些缺陷,而是已经将缺陷记录下来,正在进行整改,按照GMP在做事情。

现场检查中的常见风险及其应对

风险1:无法给检查员提供及时而准确的信息

这种风险非常普遍,主要问题是:(1)检查员要的文件,很长时间找不到;(2)回答问题的人员不是该领域的负责人,例如质量人员回答工程问题;(3)翻译不准确。如果出现上述情况,检查员会非常沮丧,因为这会妨碍检查工作的完成。由于检查员只能根据现场得到的信息做出判断,因此,检查员可能根据错误的信息提出缺陷项,甚至将原本符合GMP要求的企业判定为不符合GMP要求。

针对问题1,企业可以在检查前,将检查通常需要审核的文件,暂时存放在会议室临近的房间内,配备文件管理员。质量负责人陪同检查员,记录文件需求;由信息传递员,专门负责找人或者传递文件需求。

针对问题2,企业应当划分领域(例如,偏差,变更,标准品,等等),每个领域任命一名专题专家,负责在检查员问到本领域内问题的时候,回答问题。例如偏差处理的专家,需要非常熟悉公司偏差处理的流程,以及过去的偏差案例。专题专家就像电脑硬盘,必须能够迅速准确地提供信息,不多也不少。

每个领域由谁负责,需要在检查之前确定好;专题专家在检查前,应当把相关SOP和记录都看一遍。

确定专题专家的时候,有一个重要的考虑,就是该人员是否能在极大压力下回答问题。检查现场压力很大,有些检查员的问题也很尖锐,有时候不允许其他人提示和交谈;无法在这种环境下调整好自己的情绪和思路的人员,并不是专题专家的理想人选。

企业人员回答问题的时候,需要记住以下原则:

(1)在回答问题前,确保已经清楚地理解了问题;如果不理解问题,应要求检查员对问题进行澄清。

(2)提供简洁准确的答案,不要乱扯话题,不要猜测,不要提供自己不确定的答案。可以说“让我查查”。

(3)一定要诚实,不要试图愚弄检查员。检查员受过专门培训,也见过各种情况,直觉往往很敏锐,对人的身体语言也很敏感。

对于问题3,欧美国家检查员大部分不懂中文,信息传递都是通过翻译人员传递(部分药管当局自己有翻译,否则需要企业提供翻译);从沟通角度看,翻译是整个检查中最关键的角色。如果检查员需要依赖企业翻译,那么这可能是企业的最大优势,一定要任命或者聘请有迎检经验的翻译。由于企业翻译对内部情况熟悉,企业人员面对自己的翻译也没有太大压力,更容易提供准确的信息;另外,企业翻译可以将中国式回答,转化成检查员容易理解的方式。对于企业翻译,检查员往往进行“确认”,即翻译传递过来的每一条信息,都要求看原始文件或记录;如果翻译能够通过“确认”,检查员会将其作为加快检查进程和获取准确信息的工作伙伴。

综上所述,现场和文件,只决定是否会有缺陷项;而企业人员给检查员的印象,会决定检查员对企业采取何种态度;而检查员的态度,对于药管当局的最终决定,有至关重要的影响。对上述风险的控制,就是控制与检查员的沟通,从而控制企业给检查员造成的印象。

风险2:现场出现一些低级错误

这种风险也非常普遍,例如跑冒滴漏、抽屉内有旧记录、部分物料没有标签,等等。这些都不是重要缺陷,但是多的话,可能造成缺陷合并后升级。

下面这个检查表,是笔者根据迎检经验编制的。检查前3天和检查期间每天早上,部门主管和QA,按照下面清单检查各个区域的现场准备。

现场干净整洁;

所有设备和仪器处于正常维护和校验状态,没有跑冒滴漏和异常声响;

物料可能暴露的区域,没有明显的外源异物污染风险,例如生锈的设备表面、车间内脱落的墙壁、更衣室里面有饭盒、洁净室里面的虫子、包装现场随意摆放的绑带,等等;

厂房没有明显的漏水痕迹;

所有生产设备和QC仪器都应当有标识和状态标志;

所有已清洁设备的内部,应当目视清洁,也没有污染风险;

所有房间内的所有物料(包括废料),都应当有标识;

QA、QC、生产和仓库的所有抽屉,都没有散落的记录;

地面和墙角没有旧记录或标签;

SOP在现场;

记录在现场,没有提前写记录或者延期补写记录的情况;

QC样品,应当有明确的标识;

生产现场使用的软管,应当专用、有标识、不用时离地保存;

QC的取样器具干净,无污染和锈迹;

QC的玻璃仪器,是否清洁应当有明确标识。

风险3:对检查员在现场发现的缺陷,纠缠辩解,或者急于整改,造成更大问题

所有检查发现,不论企业是否在现场整改,都会进入检查报告。如果缺陷确实存在,企业应当理解检查员的主要担忧,并且承诺整改。可以现场整改的小缺陷,其整改过程都应当按照公司SOP执行和记录,例如厂房维护SOP;千万不要急于整改,出现“整改行动未遵守变更控制SOP”的更大缺陷。

如果与检查员有不同意见,应充分进行沟通,理解检查员的主要担忧,也要让检查员理解企业的立场和看法。如果沟通仍然无法消除检查员的担忧,那么不要争论,承诺在书面回复中对检查员的担忧进行针对性的回复,以便药管当局作出最终裁决。

企业人员可以阅读药管当局的检查员行为指南[6, 7],了解检查员在现场的行为标准,从而在现场采取合适的应对态度。

检查后对缺陷项的书面回复

对缺陷项的回复,应当符合“原因分析 - 影响评估 - 纠正预防措施”的逻辑。应给药管当局一个印象:缺陷的原因已经查明,已经得到系统性的整改(不仅检查员发现的问题得到整改,其它领域的类似缺陷也得到整改)。

检查员在现场提出的缺陷项,还只是个人意见;如果企业有充分理由,完全可以在回复中挑战检查员提出的缺陷项,包括关键缺陷。在欧美文化中,以证据和逻辑为基础的辩论,是专业性的表现,也是法律的必要程序,会得到充分尊重。

法规检查的新趋势

笔者在2013年经历过一次EDQM-FDA联合检查,5个检查员同时来到一个企业检查。虽然联合检查已经有指南[8],但是还没有成熟的模式;由于不同药管当局的检查员习惯和标准不一致,联合检查速度奇慢;后来两个检查队伍还是分开了,各干各的。联合检查中,风险1(无法及时准确地提供信息)肯定会出现,而且非常明显;检查员也坦言,对于小企业,联合检查是不现实的。因此,如果小企业接到联合检查的通知,可以尝试申请分开检查;在接受联合检查时,任何信息需求都应当以书面形式传递,避免遗漏。

过去FDA通常提前几个月发检查通知,企业有几个月的时间准备;再找厂房维修等理由推迟检查的话,一年的准备时间都是有可能的。现在FDA已经在国内设立办公室,并且配备了一定数量的检查员,提前一周发检查通知、甚至突击检查,已经具备现实条件。企业最好做好迎检预案,并且定期演练。

检查对于企业的意义

笔者曾经问一个FDA检查员,“你这次发现的缺陷项,有几个是能够帮助企业真正改善产品质量的?”他回答说“没有一个”。那么检查的意义何在?

笔者认为,一方面,不少企业对质量管理的投入不足,往往牺牲质量来换取成本和进度;法规检查迫使企业维持一个高水平的质量体系,防微杜渐,防止小问题累积成大问题。

另一方面,GMP不断在变化,如何把握GMP的“度”,做到既满足要求,又不浪费资源,往往是企业内部争议的焦点,让很多企业家无法决策。合格的检查员,是这个“度”的有效传播者,能够影响企业家的决策方向。

因此,严格而公正的检查,对于企业改善质量管理,有不可估量的影响。质量管理做得好的企业,往往就是那些经常接受检查的企业。

参考文献

[1] FDA, Compliance Program Guidance Manual Program 7356.002, Drug Manufacturing Inspections, 2002.
[2] FDA, Compliance Program Guidance Manual Program 7356.002F, Active Pharmaceutical Ingredient (API) Process Inspection, 2006.
[3] 刘禹,GMP环境下的记录管理方法,医药工程设计,2012, 33 (3): 22-27。
[4] FDA, Compliance Program Guidance Manual Program 7346.832, Pre-Approval Inspection, 2012.
[5] FDA, Guidance for Industry: Refusal of Inspection or Access to HACCP Records Pertaining to the Safe and Sanitary Processing of Fish and Fishery Products, 2001.
[6] FDA, Investigation Operation Manual, 2013.
[7] EMA, EMA/385898/2013 Rev 16, Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, 2013.
[8]EMA/TGA/FDA/EDQM, EMA/INS/GMP/129953/2012, Programme to RationaliseInternational GMP Inspections of active pharmaceutical ingredients/active substances manufacturers, 2012.

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