本文讨论制药企业如何做好欧美药管当局法规检查的准备工作，包括如何降低或消除法规检查中的常见风险。

法规当局对制药企业的检查，通常分为药品上市前的批准前检查，和药品上市后的GMP符合性检查。法规检查的结果，直接影响药品能否上市，以及已经销售的药品能否继续留在市场上。本文根据作者作为咨询员，多次协助中国制药企业应对欧美国家法规当局检查的经验，总结欧美当局法规检查中的常见风险，阐述企业如何做好检查的准备和现场应对。

对现场检查的理解

现场检查，事实上是行政机关（药管当局）调查取证的过程，即收集GMP符合性的证据或者反证。例如，FDA检查员的英文名称就是investigator（调查员）。由于调查权和裁决权的分离，检查员不能作出最终的行政裁决；但是检查员的建议和态度，对于药管当局的最终裁决有至关重要的影响。这有点像法庭：检查员提出企业不符合GMP的证据（缺陷项），而企业提出GMP符合性证据（证明缺陷项不成立；或者提出整改方案，证明整改后符合GMP）；行政机关作为法官，审核双方证据，做出最终的行政裁决。
检查与法规的“符合性”，检查员的核心工作方式是比较，如图1所示。

图1检查员在现场检查时的核心工作方式比较

FDA对于GMP六大系统（厂房/设备系统、物料系统、实验室系统、生产控制系统、包装系统、质量系统）的检查方式都是“企业应当建立经过批准的SOP，以及执行SOP产生的记录。只要有可能，应当观察企业是否遵从SOP。如果在本系统发现缺陷，那么可能其他系统也存在缺陷；因此，需要扩展检查范围”。[1, 2]

检查的重点是下面两个一致性。第一，“SOP-记录-实际操作”的一致性；如果企业能够保证这个一致性，那么即使SOP存在一定缺陷，药管当局也相信，企业修订SOP后，可以达到GMP符合性；如果检查员发现假记录，或者广泛存在SOP未得到遵守的情况，那么检查员可以用这些不利证据来弹劾整个质量体系，从而否定质量体系生成的所有证据（例如批记录）的有效性[3]。第二，申报资料与现场和原始数据的一致性；申报资料事实上是企业与药管当局之间签订的一份合同，企业履行按照申报资料进行生产的义务，从而获得进入市场的权利；如果申报资料与现场存在严重不一致的情况，或者申报资料缺乏原始数据支持，那么合同就不能成立，企业失去进入市场的权利。[4]

是否接受检查

由于地理距离，欧美药管当局通常无法对中国企业突击检查，一般提前发出检查通知。收到通知后，企业首先需要弄清楚检查范围，是待批准的产品，还是已经上市的产品。需要注意的是，检查员有根据现场需要而调整检查范围的权力，因此，企业出口到对方国家的所有药品，都有可能受到检查。

弄清楚检查范围后，企业可以有三个选择：接受检查，要求检查改期，或者要求取消检查。

要求检查改期应有正当理由，例如检查日期有假期（如国庆），或者工厂硬件改造。要求取消检查通常是特殊情况，例如药管当局发错通知（笔者曾经遇到过），或者企业还没有做好上市准备，或者企业准备暂停或者撤回申报文件。如果企业没有正当理由，但是仍然拒绝检查，那么可能导致退市的严重后果[5]。

如果企业内部存在关键缺陷，例如现场与申报文件严重不符，或者质量体系有严重问题，那么永远不要排除取消检查的可能性；取消检查可能对销售造成重大影响，但是接受检查的后果和影响可能更加严重。作为咨询员，笔者曾经3次给企业做出取消检查的建议，但企业往往想闯一闯这刀山火海，并且要求咨询员尽一切努力，用一切手段获得检查通过。咨询员在这里的角色就像律师：企业不管犯过什么过错，咨询员一旦决定接受委托，就有责任在法律和职业道德允许的范围内，为企业争取最有利的结果；咨询员应当帮助企业做出正确的决策，但是不能教企业做违法的事情。根据笔者的迎检经验，如果过去存在关键缺陷，药管当局通常都会给企业一定的警告和惩罚，其程度取决于问题的严重性、企业已经进行的整改的充分性、相关团体（例如客户）是否得到通知、以及企业目前质量体系的可靠性。

检查前的内审和整改

收到检查通知后，企业应当立即进行一次内审，并制定整改方案。内审应当模拟来检查的药管当局的检查习惯；如果企业缺乏经验，最好聘请外部咨询员。

下面列出一些被检查员发现的缺陷项，说明这个内审需要深入到什么程度：

（1）天平校验，需要称量10次标准砝码，企业的10个记录值全部相同。检查员现场要求10次称量同一砝码，发现称量值有变动范围。

（2）检查员将一种原料的多批IR检测图谱放在一起，发现完全相同，这在实际上是不可能的。

（3）申报文件中批次质量报告值，与企业内部的原始记录不一致；

（4）样品称量管理，不符合USP<41>的要求；

（5）仓库清洁SOP没有得到遵守，现场较脏，也没有清洁记录。

对于过去存在的缺陷、或者检查前无法整改完成的缺陷，企业不能存在侥幸心理。企业应该正视这些缺陷，并且决定，如果检查员发现该缺陷，企业如何应对。企业没有将缺陷主动告诉检查员的义务，但是对于某些肯定会被发现的缺陷，是企业主动说出来，还是等检查员自己发现？哪种方式会带来最有利的结果？不论如何选择，最关键是要给检查员一个印象：企业自己发现了问题，企业没有刻意隐藏这些缺陷，而是已经将缺陷记录下来，正在进行整改，按照GMP在做事情。

现场检查中的常见风险及其应对

风险1：无法给检查员提供及时而准确的信息

这种风险非常普遍，主要问题是：（1）检查员要的文件，很长时间找不到；（2）回答问题的人员不是该领域的负责人，例如质量人员回答工程问题；（3）翻译不准确。如果出现上述情况，检查员会非常沮丧，因为这会妨碍检查工作的完成。由于检查员只能根据现场得到的信息做出判断，因此，检查员可能根据错误的信息提出缺陷项，甚至将原本符合GMP要求的企业判定为不符合GMP要求。

针对问题1，企业可以在检查前，将检查通常需要审核的文件，暂时存放在会议室临近的房间内，配备文件管理员。质量负责人陪同检查员，记录文件需求；由信息传递员，专门负责找人或者传递文件需求。

针对问题2，企业应当划分领域（例如，偏差，变更，标准品，等等），每个领域任命一名专题专家，负责在检查员问到本领域内问题的时候，回答问题。例如偏差处理的专家，需要非常熟悉公司偏差处理的流程，以及过去的偏差案例。专题专家就像电脑硬盘，必须能够迅速准确地提供信息，不多也不少。

每个领域由谁负责，需要在检查之前确定好；专题专家在检查前，应当把相关SOP和记录都看一遍。

确定专题专家的时候，有一个重要的考虑，就是该人员是否能在极大压力下回答问题。检查现场压力很大，有些检查员的问题也很尖锐，有时候不允许其他人提示和交谈；无法在这种环境下调整好自己的情绪和思路的人员，并不是专题专家的理想人选。

企业人员回答问题的时候，需要记住以下原则：

（1）在回答问题前，确保已经清楚地理解了问题；如果不理解问题，应要求检查员对问题进行澄清。

（2）提供简洁准确的答案，不要乱扯话题，不要猜测，不要提供自己不确定的答案。可以说“让我查查”。

（3）一定要诚实，不要试图愚弄检查员。检查员受过专门培训，也见过各种情况，直觉往往很敏锐，对人的身体语言也很敏感。

对于问题3，欧美国家检查员大部分不懂中文，信息传递都是通过翻译人员传递（部分药管当局自己有翻译，否则需要企业提供翻译）；从沟通角度看，翻译是整个检查中最关键的角色。如果检查员需要依赖企业翻译，那么这可能是企业的最大优势，一定要任命或者聘请有迎检经验的翻译。由于企业翻译对内部情况熟悉，企业人员面对自己的翻译也没有太大压力，更容易提供准确的信息；另外，企业翻译可以将中国式回答，转化成检查员容易理解的方式。对于企业翻译，检查员往往进行“确认”，即翻译传递过来的每一条信息，都要求看原始文件或记录；如果翻译能够通过“确认”，检查员会将其作为加快检查进程和获取准确信息的工作伙伴。

综上所述，现场和文件，只决定是否会有缺陷项；而企业人员给检查员的印象，会决定检查员对企业采取何种态度；而检查员的态度，对于药管当局的最终决定，有至关重要的影响。对上述风险的控制，就是控制与检查员的沟通，从而控制企业给检查员造成的印象。

风险2：现场出现一些低级错误

这种风险也非常普遍，例如跑冒滴漏、抽屉内有旧记录、部分物料没有标签，等等。这些都不是重要缺陷，但是多的话，可能造成缺陷合并后升级。

下面这个检查表，是笔者根据迎检经验编制的。检查前3天和检查期间每天早上，部门主管和QA，按照下面清单检查各个区域的现场准备。

现场干净整洁；

所有设备和仪器处于正常维护和校验状态，没有跑冒滴漏和异常声响；

物料可能暴露的区域，没有明显的外源异物污染风险，例如生锈的设备表面、车间内脱落的墙壁、更衣室里面有饭盒、洁净室里面的虫子、包装现场随意摆放的绑带，等等；

厂房没有明显的漏水痕迹；

所有生产设备和QC仪器都应当有标识和状态标志；

所有已清洁设备的内部，应当目视清洁，也没有污染风险；

所有房间内的所有物料（包括废料），都应当有标识；

QA、QC、生产和仓库的所有抽屉，都没有散落的记录；

地面和墙角没有旧记录或标签；

SOP在现场；

记录在现场，没有提前写记录或者延期补写记录的情况；

QC样品，应当有明确的标识；

生产现场使用的软管，应当专用、有标识、不用时离地保存；

QC的取样器具干净，无污染和锈迹；

QC的玻璃仪器，是否清洁应当有明确标识。

风险3：对检查员在现场发现的缺陷，纠缠辩解，或者急于整改，造成更大问题

所有检查发现，不论企业是否在现场整改，都会进入检查报告。如果缺陷确实存在，企业应当理解检查员的主要担忧，并且承诺整改。可以现场整改的小缺陷，其整改过程都应当按照公司SOP执行和记录，例如厂房维护SOP；千万不要急于整改，出现“整改行动未遵守变更控制SOP”的更大缺陷。

如果与检查员有不同意见，应充分进行沟通，理解检查员的主要担忧，也要让检查员理解企业的立场和看法。如果沟通仍然无法消除检查员的担忧，那么不要争论，承诺在书面回复中对检查员的担忧进行针对性的回复，以便药管当局作出最终裁决。

企业人员可以阅读药管当局的检查员行为指南[6, 7]，了解检查员在现场的行为标准，从而在现场采取合适的应对态度。

检查后对缺陷项的书面回复

对缺陷项的回复，应当符合“原因分析 - 影响评估 - 纠正预防措施”的逻辑。应给药管当局一个印象：缺陷的原因已经查明，已经得到系统性的整改（不仅检查员发现的问题得到整改，其它领域的类似缺陷也得到整改）。

检查员在现场提出的缺陷项，还只是个人意见；如果企业有充分理由，完全可以在回复中挑战检查员提出的缺陷项，包括关键缺陷。在欧美文化中，以证据和逻辑为基础的辩论，是专业性的表现，也是法律的必要程序，会得到充分尊重。

法规检查的新趋势

笔者在2013年经历过一次EDQM-FDA联合检查，5个检查员同时来到一个企业检查。虽然联合检查已经有指南[8]，但是还没有成熟的模式；由于不同药管当局的检查员习惯和标准不一致，联合检查速度奇慢；后来两个检查队伍还是分开了，各干各的。联合检查中，风险1（无法及时准确地提供信息）肯定会出现，而且非常明显；检查员也坦言，对于小企业，联合检查是不现实的。因此，如果小企业接到联合检查的通知，可以尝试申请分开检查；在接受联合检查时，任何信息需求都应当以书面形式传递，避免遗漏。

过去FDA通常提前几个月发检查通知，企业有几个月的时间准备；再找厂房维修等理由推迟检查的话，一年的准备时间都是有可能的。现在FDA已经在国内设立办公室，并且配备了一定数量的检查员，提前一周发检查通知、甚至突击检查，已经具备现实条件。企业最好做好迎检预案，并且定期演练。

检查对于企业的意义

笔者曾经问一个FDA检查员，“你这次发现的缺陷项，有几个是能够帮助企业真正改善产品质量的？”他回答说“没有一个”。那么检查的意义何在？

笔者认为，一方面，不少企业对质量管理的投入不足，往往牺牲质量来换取成本和进度；法规检查迫使企业维持一个高水平的质量体系，防微杜渐，防止小问题累积成大问题。

另一方面，GMP不断在变化，如何把握GMP的“度”，做到既满足要求，又不浪费资源，往往是企业内部争议的焦点，让很多企业家无法决策。合格的检查员，是这个“度”的有效传播者，能够影响企业家的决策方向。

因此，严格而公正的检查，对于企业改善质量管理，有不可估量的影响。质量管理做得好的企业，往往就是那些经常接受检查的企业。

参考文献

[1] FDA, Compliance Program Guidance Manual Program 7356.002, Drug Manufacturing Inspections, 2002.
[2] FDA, Compliance Program Guidance Manual Program 7356.002F, Active Pharmaceutical Ingredient (API) Process Inspection, 2006.
[3] 刘禹，GMP环境下的记录管理方法，医药工程设计，2012, 33 (3): 22-27。
[4] FDA, Compliance Program Guidance Manual Program 7346.832, Pre-Approval Inspection, 2012.
[5] FDA, Guidance for Industry: Refusal of Inspection or Access to HACCP Records Pertaining to the Safe and Sanitary Processing of Fish and Fishery Products, 2001.
[6] FDA, Investigation Operation Manual, 2013.
[7] EMA, EMA/385898/2013 Rev 16, Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, 2013.
[8]EMA/TGA/FDA/EDQM, EMA/INS/GMP/129953/2012, Programme to RationaliseInternational GMP Inspections of active pharmaceutical ingredients/active substances manufacturers, 2012.