【含量均匀性（Content Uniformity，CU）与混合均匀性（Blend Uniformity，BU）是口服固体制剂的关键质量属性，直接影响剂量准确性、安全性和合规性。国际药品研发创新与质量联盟（IQ）是一个由 37 家制药和生物技术公司组成的非营利组织，其均匀性检验（Uniformity Testing）工作组调研了10家成员企业在产品生命周期三个阶段（工艺设计、工艺验证、持续验证）的BU/CU实践，发布了一份报告，提出基于风险的检验策略。
该策略利用先验知识、机理理解和结构化风险评估工具，将制剂分为低风险与高风险两类。低风险配方通常具备高载药量，API和辅料理化特性高度匹配，且造粒/混合工艺稳健；高风险配方（如低载药量或混合时间不足）则需更严格检验。
工作组倡导采用在线过程分析技术（如近红外）和分层加权校正CU数据分析方法，替代传统取样和液相色谱检验方式，覆盖从研发到商业化生产的全流程。该方案可减少检验频次，节省资源，符合可持续目标，同时确保合规性与产品质量。这一风险导向框架为行业优化均匀性检检验提供了清晰路径。】

含量均匀度 是口服固体制剂的关键质量属性之一，用于确保产品剂量准确性与质量。混合均匀度 则用于说明活性药物成分（API）与辅料实现了均匀混合，对确保剂量准确性至关重要。这两项测试的均匀度结果均用于确立产品的安全性、有效性和合规性。

多年来，研究人员不断完善均匀度检验方法以满足监管机构对药品质量的要求。2013年8月，美国食品药品监督管理局（FDA） 正式撤回了其2003年发布的《粉末混合物与成品制剂——分层中间剂量单位取样与评估》行业指南草案。撤回的主要原因是该指南中的部分章节已不再代表FDA的当前想法。2015年，国际制药工程协会（ISPE） 资助的BU/CU工作组发表了一篇报告，建议采用决策树来制定混合均匀度的接受标准，必要时，还可以使用剂量单位分析作为评估的替代方法。该方法作为确保BU的策略得到广泛应用。此外，该报告还鼓励制定关于混合均匀度和含量均匀度测试的新方法和指南。

在指南撤回10年后，FDA在2024年《关于cGMP法规的问答——生产和过程控制》中规定BU的测量指导要点。第一，粉床内不同位置间和同一位置内的变异性是成品质量的关键组成部分，应进行评估。第二，企业需采用科学且基于风险的取样方法，确保混合充分性。第三，取样和分析必须证实各取样位置间不存在可能影响成品质量的差异。第四，虽然传统粉体取样枪仍被广泛使用且在许多情况下能提供可靠结果，但取样本身存在扰动粉床、引发粉体偏析（segregation）等缺点，因此监管机构鼓励企业采用更具创新性的方法，建议企业使用替代方法，包括PAT实时监测与反馈控制、统计过程控制工具等，并指出“如果建立了科学合理的PAT监测与控制策略，则可有效评估粉床内不同位置的变异性、同一位置随时间的变化，以及粉末样品与剂量单位之间的潜在相关性”。

现行工业实践情况

工作组首先调研了十家成员企业在BU和CU测试方面的现行做法，覆盖了产品生命周期管理的三个阶段：工艺设计阶段、工艺确认阶段和持续工艺验证阶段。

调研结果显示，BU检测方面，企业在不同阶段的方法选择差异显著。工艺设计阶段，大多数企业会同时采用传统粉体取样枪取样（结合液相色谱分析）和PAT两种手段进行BU评估。但到了工艺确认阶段，多数企业则仅使用传统取样与液相色谱分析，仅有一家企业在该阶段继续使用PAT，另有少数企业成功以分层CU数据作为BU的替代。CU检测方面，大多数企业在开发环境中将PAT和LC两种方法并用。此外，有几家企业的取样方案并非一成不变，他们在工艺设计和工艺确认阶段会根据历史BU表现和产品风险评估采用不同的取样方法。另外还有一些公司采用近红外和拉曼方法，将样品结果与产品标示量（product label claim，LCI）要求进行分析。

基于这些调研数据，工作组经过讨论后提出了立场。测量最终产品的CU操作更直接。在制造中途测定BU时，由于不存在标准的取样枪取样方案，因此样品偏差来源于以下几个方面：

• • 取样器设计 ：单室、多室、柱塞式。
• • 物理性质干扰 ：API的粘附性、静电特性
• • 操作者差异 ：手动操作引入变异性
• • 取样器尺寸影响 ：混合器的大小和高度影响取样位置的代表性

更重要的是，BU检测不能完全涵盖后续工艺可能引入的离析风险。从混合器到最终成型设备的转移过程中， 混合物的物理状态可能发生变化，导致偏析与不均匀分布。在具备良好重量控制的前提下，CU检测包含了所有上游变异，是最可靠的均匀度保障。

工作组因此指出：“虽然全面的物料表征和稳健的工艺开发能够降低BU和CU结果之间出现差异的风险，但具有良好重量控制的最终剂量单位的CU测试，才是均匀性最可靠的保证，因为它包含了所有可能影响剂量均匀性的上游变化。”BU通过不等于CU能通过，CU是最终放行的可靠保证。

将制剂分为“低风险”与“高风险”

基于以上调查和立场，工作组提出建议，首先将制剂按其在BU和CU方面的风险分为低风险或高风险类别。其次为不同风险等级的制剂确认相应的方法。。

工作组将制剂分为两类：

低风险制剂

低风险制剂不太可能出现药物在最终剂型中的均匀度问题。其特征包括：

• • 高载药量 ：API占比较高。
• • 理化性质匹配 ：API具有已知的物理化学属性，并且辅料性质与API高度匹配。
• • 工艺稳健 ：稳健的制粒和混合工艺

高风险制剂

高风险制剂更可能出现药物在最终剂型中的均匀度问题。其特征包括：

• • 低载药量 ：API占比低
• • 物料性质不匹配 ：API与辅料理化性质差异大
• • 工艺敏感 ：混合/制粒时间不足易导致最终混合物变异性大

以上是由先验知识先对制剂的风险进行判断。工作组还建议药品开发团队对药品开发期间产生的初始数据进行审查，运用科学判断和结构化技术（依据ICH Q8、Q12，例如失效模式与影响分析工具）结合收集到的数据进行综合研判，正式确定药品制剂的风险类别，以确定生命周期中均匀度的评估策略。

覆盖产品生命周期的决策树

该报告为企业在产品生命周期各阶段如何评估BU和CU提供了具体指南。针对不同风险类别的制剂，在工艺设计、工艺确认和持续工艺验证三个阶段分别推荐了差异化的取样和测试策略。总体来说，对于CU风险较低的制剂，建议减少或取消混合过程中的取样操作，并尽可能减少剂量单位均匀性所需要的样品测试数量。同时，对于需要高密闭或连续生产工艺的制剂，建议使用PAT或者分层称重校正的CU数据代替传统取样枪取样和离线液相色谱测试。

第一阶段：工艺设计阶段

该阶段任务为：

• • 生成材料特性和工艺理解，以实现稳健的工艺设计。
• • 利用工艺知识建立适当的均匀性控制策略。

在这一阶段，开发和临床批次采用拟定的最终配方生产。通过BU、分层CU和过程建模数据完成首次风险评估，确定制剂的风险档案。在完成首次评估后，利用实验设计（DoE）的方法研究和理解物料属性和生产工艺参数的影响，收集BU、分层CU数据进行第二次风险评估，以确认药物制剂风险类别和均匀度取样/测试策略。工作组称此阶段测定药品均匀性方法不需要完全验证，适用即可，可以定性或定量检测，也可以使用PAT的方式解决。

对于低风险制剂：建议在至少3个批次上进行BU测试。例如，在工艺表征研究中的2个批次（中试规模或代表商业生产的规模）和在拟定的商业规模和目标参数下至少1个批次。注册稳定性批次可不进行BU检测。分层CU则需满足USP <905>或更严格的标准。在生产运行中收集BU和分层CU数据，至少分析10个剂量单位。

对于高风险制剂：采用与低风险制剂相同的方法，但有两点区别。所有商业规模的开发批次、注册稳定性批次和临床批次均需进行BU检测，分层CU的样本量增加至每个取样点至少30个剂量单位。之所以增加样本量，是因为高风险制剂在BU测试中同一取样点内部的变异性预期大于低风险制剂。

第二阶段：工艺确认阶段

该阶段任务为：

• • 生产工艺性能确认（PPQ）批次以确认工艺设计与控制策略。
• • 最好能展示用于BU测试的 取样枪 取样替代方法。

这一阶段适用于在拟定商业生产地点生产的验证批次，以及转移生产地点的验证批次。本阶段用于验证产品均匀性的测试方法（如PAT、液相色谱）需要有适当的验证水平，对于分层CU则需要严格根据ICH Q2进行充分验证。

对于低风险制剂：在工艺设计阶段已证明可接受的BU和UDU的前提下，建议取消BU检测。在所有生产批次内继续按照与工艺设计阶段相同的办法收集分层CU数据。

对于高风险制剂：所有验证批次均需进行BU检测，且建议所有批次的所有重复样本（n=30）均采用取样枪取样和液相色谱相结合的方式进行。所有验证批次按照工艺设计方法也需要进行分层CU测试。

第三阶段：持续工艺验证阶段

该阶段任务为：

• • 制定工艺监测计划，以跟踪常规商业生产期间的工艺性能。
• • 检测任何偏离工艺性能的情况，并识别控制策略改进的机会。

该阶段用于验证产品均匀性的测试方法必须对分层CU进行充分验证，而BU测试仍可使用适用性目的的方法。商业批次应继续参照USP<905>批次放行测试的推荐指南进行剂量单位均匀度测试，此要求对低风险和高风险制剂均适用。

对于低风险制剂：在工艺确认阶段已证明可接受的制剂均匀度后，建议取消定期的BU和分层CU监测。

对于高风险制剂：继续采用与工艺确认阶段相同的方法进行BU和分层CU监测，但批次数量可减少，例如每年只检测1批次。其中BU监测可采用定性或定量的PAT方法进行测试。此外，企业也可选择以分层重量校正的CU数据（通过PAT或液相色谱获得）作为BU的替代评估方案。

决策树图示如下：

过程分析技术替代传统取样

除了基于风险的策略，工作组还强烈推荐使用过程分析技术（PAT）来取代传统取样枪取样和液相色谱检测。

为什么需要过程分析技术？

• • 监管机构推荐 ：FDA等机构明确鼓励用创新方法替代 取样枪 取样。
• • 减少传统方法缺陷 ：无需物理取样，不扰动粉末床，减少过度取样和样品制备。
• • 技术性能高 ：实时、连续、非破坏、快速，可检测大量样品，提供更强的工艺理解。
• • 支持全流程监控 ：从混合到压片均可应用，尤其适用于传统方法难以操作的场景。

推荐的技术方案

NIR光谱 应用最广泛的PAT技术。早在1996年，NIR就被首次用于监测BU。如今的微型NIR光谱仪可在毫秒级采集光谱，实现混合过程的实时连续监测。有案例研究表明，在持续工艺验证中，NIR和HPLC的片剂效价控制图显示两种方法的平均值高度一致。

拉曼光谱 也有应用报道，但是由于其一些局限性，如子取样效应（sub-sampling effects）以及原料药或制剂中其他辅料的荧光干扰导致拉曼信号减弱，其在工业应用中更有挑战性。

光致荧光（LIF） 适用于具有独特荧光信号的低载药量产品。案例显示，一款API载药量仅为0.1~0.4% w/w的产品，通过LIF技术成功监测了不同甘露醇等级对混合动力学和终点的影响。

其他技术 磁共振和NIR成像分析、声学技术、蓄热系数、微波共振、电学层析成像等。

PAT模型的应用

混合过程监测 混合过程中进行在线NIR测量，可在料仓每次旋转时生成光谱信息。生成的NIR光谱包含与配方（API和辅料）相关的化学和物理信息，通常需要进行化学计量学的处理与分析。

压片分析   PAT方法允许在线、实时高效地进行单位剂量CU测试。使用NIR或拉曼可以在整个生产过程中进行测试，通过测试大量样品来证明其稳定性和一致性。

结语

该工作组报告明确建议企业依据制剂风险档案，在生命周期内采取差异化的BU/CU测试策略。此外，还建议制药工业开发与应用PAT的方法，取代传统取样与分析。

工作组在提出技术方案的同时，还表示与监管机构进一步沟通的意愿。对于药品开发团队而言，这篇报告提供的决策框架和PAT实施案例，或可作为审视自身产品控制策略的有益参考。

参考资料：Bautista M, Caille S, Corredor C, et al. Blend Uniformity and Content Uniformity in Oral Solid Dosage Manufacturing: an IQ Consortium Industry Position Paper. The AAPS Journal, 2025, 27: 49.