里程碑式新药获FDA批准用于代谢性脂肪性肝炎

2024-03-20

2024年3月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准Madrigal Pharmaceuticals公司领衔研发的Rezdiffra上市，用于治疗伴有中晚期肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，也称MASH）患者。伴有中晚期肝纤维化的NASH在此之前还没有一种疗法获得FDA的批准，Rezdiffra的获批成为FDA批准的首个也是唯一一个治疗NASH的药物，具有里程碑式的意义。

图1 Rezdiffra

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的一种晚期形式，全球患病率约为3% ~ 5%，NASH是肝脏相关死亡的主要原因，也是全球医疗系统日益沉重的负担，据全球肝脏研究所数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响。

一旦患者发展为中晚期肝纤维化的NASH（符合F2期至F3期肝纤维化），肝脏相关死亡和其他肝脏相关事件（如移植）的风险也会显著增加。与无肝纤维化的患者相比，有明显肝纤维化的患者与肝脏相关的死亡风险大约增加10-17倍。在美国，NASH 正迅速成为肝移植的主要原因。NASH 患者心脏病发作、中风和死亡的风险增加，NASH已成为欧美国家肝硬化和肝细胞癌的主要病因。在此之前，尚无有效的药物治疗手段。

图2 非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌自然史

在NASH患者中，肝脏中的甲状腺激素受体-β（THR-β）功能受损，导致线粒体功能和脂肪酸的β氧化功能降低，纤维化加重。Rezdiffra是一款靶向肝脏甲状腺激素受体-β（THR-β）的选择性激动剂，其有效成分为Resmetirom，与三碘甲状腺原氨酸（T3）相比，Resmetirom产生的最大反应为 83.8%，在体外 THR-β 激活功能试验中的 EC50 为 0.21 µM。同样的甲状腺激素受体α（THR-α）激动功能试验显示，相对于 T3，resmetirom 的功效为 48.6%，EC50 为 3.74 µM。THR-β是肝脏中THR的主要形式，刺激肝脏中的THR-β可降低肝内甘油三酯，而肝脏外（包括心脏和骨骼）的甲状腺激素作用主要通过THR-α介导。

图3 resmetirom结构

此前，NASH的药物治疗尚未获得批准。由于NASH的治疗需求尚未得到满足， FDA制定了一条加速审批途径，允许根据两个组织学终点（肝纤维化分期的改善或NASH的缓解）中任一终点的实现情况进行有条件审批，这两个终点被认为很有可能预测临床获益，而根据临床结果包括任何原因导致的死亡、肝移植或肝功能失代偿事件的减少情况进行全面审批。

Rezdiffra的加速批准是基于最近发表在《新英格兰医学杂志》上的MAESTRO-NASH三期临床试验结果。该项临床试验用于评估MGL-3196对NASH和纤维化患者疗效和安全性，共招募了1759名NASH患者，经过52周的治疗，100毫克和80毫克剂量的Rezdiffra与安慰剂相比，在两个主要终点上都有统计学意义上的显著改善：NASH缓解且没有更进一步恶化的纤维化，且出现至少一个阶段的纤维化改善的患者比例相比于安慰剂组也均有明显提高，并均没有出现NASH恶化的情况。此外关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比于安慰剂组出现明显降低。Rezdiffra可改善中晚期肝纤维化的NASH患者的肝纤维化并缓解NASH。

从2012年美国心脏协会科学年会（AHA2012）上，Madrigal公布该公司核心产品MGL-3196的I期临床数据开始，Rezdiffra经历了十几年额临床研发，全面评估了Rezdiffra的安全性、有效性、药代动力学和药物相互作用等研究，下图梳理了Rezdiffra在这几十年中进行的临床试验及目前所处的试验状态。

撰稿人 | 方知有药事纵横

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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