一致性评价对国产替米沙坦片质量的影响

黄波 2024-02-29

随着一致性评价工作的全面展开，相关技术指导原则和质量标准的不断完善，制药行业快速发展，业内对药品质量的研究也更为深入和全面。替米沙坦片作为仿制降压药，在过去十几年，历经不断的质量研究和提升，从溶出度符合限度、溶出曲线与原研制剂相似，发展到生物等效，这是质的飞跃。也侧面反映了我国医药行业的进步和国产药的质量提升。

替米沙坦是特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1 型 ) 拮抗剂，含有双苯并咪唑的芳香烃基团，因此具有较强的脂溶性和组织穿透性。它是血浆半衰期（Half-life）较长的血管紧张素受体阻断剂，抑制效应长达 24 小时，能够保证其较长时间地停留在作用部位，保持活性，达到降低血压的目的。替米沙坦片是由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司研制开发，1998 年在美国上市，于 2002年由 CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准进入中国市场。其商品名为 Micardis，规格为 20 mg、40 mg 和80 mg，基于其“强效、长效（半衰期24 小时）、安全” ^[1] 的特点，增强高血压患者治疗的耐受性。替米沙坦上市后受到了临床医生及广大患者的普遍肯定和接受。之后不断被国内企业仿制，国内现存替米沙坦片有效批准文号已有 50 余个。

希望在一致性评价的环境中，我国仿制药的水平可以得到提升

中国药企仿制初期，由于不同企业的研发能力、生产水平存在差异，不同厂家仿制的替米沙坦片在药物成分、药品疗效、药物价格等方面，均存在较大差异。在国家药典标准和相关指导原则的不断更新及相关部门的监管下，生产企业逐渐成长，产品质量不断提升，相关的检测手段和评判标准也在不断完善。

2008 年，根据一篇对替米沙坦制剂溶出度研究的文献 ^[2] 报道，其针对不同厂家的替米沙坦片进行溶出度测定，以水为溶出介质，得到的最低溶出度为 13%、最高溶出度为 92%。这说明当时不同厂家的替米沙坦片质量确实存在差异。

2012 年，罗密等人又以不同厂家的国产替米沙坦片为研究对象 ^[3]，与进口替米沙坦片一同测定溶出曲线。并通过评估国产片与进口片的溶出曲线相似性，对比质量情况。结果显示，f1和 f2 均出现低于标准值的数据，证明国产片与进口片的溶出曲线不相似，质量存在差异。

随着更多分析设备的出现，检测手段更加多元化。有学者通过热重分析法（TG）、差示扫描量热法（DSC）^[4]、粉末 X 射线衍射实验，对不同处方和工艺的替米沙坦片进行了初步判断。

Micardis 作为原研制剂，根据专利 ^[5] 可知其主要制备工艺为喷雾制粒，且在制备中替米沙坦以一种非结晶形式存在。而早期国内的大部分工艺都是湿法制粒。与原研相比，制备工艺差异大，原料晶型研究不充分，制药企业研究水分参差不齐，是长时间以来造成国产制剂与原研制剂质量差异的因素之一。

2015 年，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》由国务院印发，预示审评工作正式提上日程。随着一致性评价工作的推进，各大生产企业将更多的资源投入到产品一致性研究中，在产品质量提升的道路上勇往直前。研究的内容也更为全面和深入，涉及原料药的晶型研究、杂质研究、辅料研究、包材研究、制剂处方解析、关键工艺参数研究、质量控制和标准制定、溶出曲线和稳定性研究及生物等效性研究等。这为制药企业提供了完整的研究思路和方向。

至 2023 年 9 月，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网信息，已有 15 条关于替米沙坦片的受理号通过一致性评价，还有部分生产企业在一致性评价审评的路上。可见对于消极审评的企业，只有被淘汰的命运。

药学等效，不一定生物等效。希望采用一致性评价的方式可以提高药品质量，希望仿制制剂能够实现在药学等效的基础上，服用相同剂量，与原研制剂在活性成分的吸收程度和速度上，具有相同的安全性和有效性，无明显的统计学差异，达到生物等效。在已通过 CDE 的信息中笔者获取到：各生产企业经过充分的药学研究和工艺研究，在 BE（生物等效性）实验中，基于单次实验 32 例 ~50 例受试者参与的基础上，采用“单中心、随机、开放、三周期、三序列、部分重复交叉试验设计空腹和餐后试验”的实验设计方案，或增加“四周期、双制剂”的研究，或采取大规格制剂的 BE 豁免小规格制剂的实验设计策略；等效标准设置为受试制剂和原研制剂药代动力学参数（C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞）经对数转换后的几何平均值比值的 90%置信区间在 80.00% ～ 125.00% 范围内 ^[6]。

表1 展示了从 CDE 公开信息中，抽取的几家生产企业关于替米沙坦片40 mg 产品的 BE 数据。由表中数据可以看出，通过一致性评价的国产替米沙坦片，空腹 BE 和餐后 BE 均与原研制剂达到生物等效。一致性评价工作，对替米沙坦片的质量提升是显著的，它为各制药企业树立了产品研究的标杆和目标，也是规范制药行业的标尺。国内制药企业不应仅仅追求溶出曲线层面的药学等效，更应追求生物等效，并且不断完善药物警戒、不良反应监测等工作，最终为广大患者提供可靠且可信的，质量不亚于进口药品的国产产品。

表1 4家生产企业40mg替米沙坦片的 BE 数据

据了解，我国有 5000 多家药厂，其中有很大部分都是仿制药企业 ^[7]，是名副其实的仿制药大国。由点及面，替米沙坦片仅是我国药品体系中的一个小个体，还有更多的企业在面临其他药品的一致性评价挑战。因此，一致性评价工作更是一次制药行业的革命。希望在一致性评价的环境中，我国仿制药的水平可以得到提升，国家标准可以完善，制药行业能够更加有序发展，国产制剂可以更有竞争力，也让更多的患者相信国产好药，认可国产药品，享受更多的实惠。

参考文献

[1] 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会. 高血压合理用药指南 [J/OL]．中国医学前沿杂志（电子版），2015，7(06): 22-64．

[2] 郑艳彬，印杰，陆威．不同厂家替米沙坦片的溶出度比较 [J]．药学服务与研究，2008 (05):386-387．

[3] 罗密，Bora Lichande，陈芬燕，张毕奎 . 不同厂家替米沙坦片在四种溶出介质中溶出曲线比较：2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C]．北京：中国药学会，2012:1-9．

[4] 李忠红，张玫，樊夏雷，等 . 采用热分析法对替米沙坦口服固体制剂处方工艺的分析 [J]．中国药品标准，2014，15(03):171-179．

[5] 贝林格尔英格海姆砝玛两合公司．一种制备基本上非结晶形式的替米沙坦的方法：CN200810214445.4[P].2002-01-16．

[6] 赵云海 . 马来酸阿伐曲泊帕在中国健康人体内药代动力学和基因组学研究 [D] 郑州：郑州大学，2022．

[7] 张静 . 从仿制药到原研药，我们距离医药强国还有多远?[J]. 中国品牌，2018(09)：60-61.

撰稿人 | 黄波

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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