生物制药连续生产工艺现状

2023-10-08

连续生产在食品、石化和化学品生产上已经被使用多年，也引起了生物制药行业的广泛兴趣。和Batch不同的是，连续生产中原料在工艺起点持续加入，终产品在终点持续收获，理论上中间没有停留的步骤，所以被称为连续生产，这个过程可以做到药品的质量在生产过程中被很好地控制。

什么是连续生产?

制药行业发展多年，大部分的药物都是用“Batch”（即批次）的工艺生产出来的，原料被一次性从工艺起点加入，终产品经过多个有停顿的中间步骤最终被生产和释放出来，当然每个中间步骤的间隔都有可能造成低效和延迟，同时也增加了缺陷和错误的可能。

“ContinuousManufacturing” 即连续生产，其在食品、石化和化学品生产上已经被使用多年，也引起了生物制药行业的广泛兴趣。和Batch不同的是，连续生产中原料在工艺起点持续加入，终产品在终点持续收获，理论上中间没有停留的步骤，所以被称为连续生产，这个过程可以做到药品的质量在生产过程中被很好地控制。

生物制药行业连续生产的现状

连续生产工艺因为其高效、快速和更稳定的特性近些年越来越被制药行业所关注，早在2011年AAPS （American Associationof Pharmaceutical Scientists）年会上FDA的Janet Woodcock博士就提及，“目前，上世纪50年代的生产制造专家可以很容易的辨识出今天的制药工艺过程（因为没有太大变化）。据预测制药制造在未来25年将发生变化，现有的状态将被更清洁、灵活和高效的连续生产工艺所替代。(In the next 25 years pharma will shift from batch tocontinuous manufacturing and make current production methods “obsolete”.)

FDA一直倡导和鼓励制药企业应用更有效的制药工艺来生产更安全稳定经济的药物， 2015年7月他们批准了福泰制药（Vertex）生产的治疗一种罕见病囊性纤维化(Cystic fibrosis)的药物Orkambi，该药物就是使用连续生产的工艺进行生产的，整个过程使得之前批生产100,000片剂需要4-6周的传统工艺缩短到几小时。

2016年FDA批准了强生使用连续生产工艺生产的药物Prezista（用于治疗HIV-1感染），这个项目持续了5年的时间把生产工艺从传统批次生产转到连续生产，实施过程得到了FDA 发布的行业指南” Advancement ofEmerging Technology Applications to Modernize thePharmaceutical Manufacturing Base” 的协助。JNJ 希望在未来几年把它的70%高产量的产品陆续转成用连续生产的方式生产。

此外，葛兰素史克在耗资2900万美元建设一个连续生产制造车间，安进也有类似的计划。诺华连续生产的负责人说他们在瑞士的相关车间也准备利用连续生产的方式完成整个终产品的生产而不是只做到活性成份。

引用 FDA CDER药物质量办公室副主任Lawrence Yu博士的话说，“进步来自有利的时机，我们的治疗方案在变化，我们正在进入精准医疗的时代，药物需要有独特的特点并快速供给需要的病人。FDA将持续鼓励使用连续生产作为提高治疗效果的有效方式之一。”“连续生产也可以让制造企业更快地回应市场的需求，防止潜在的药物短缺”。

生物制药上的连续生产始于上游的灌流培养，在一些复杂不稳定的酶分子和单克隆抗体的商业化生产上已经开始实现。

此外，诺和诺德的凝血因子VII产品NovoSeven、凝血因子VIII产品NovoEight等也采用ATF进行灌流培养，而诺和诺德的下游连续纯化，则采用了ChromaCon公司的Contichrom连续层析技术进行。

单克隆抗体的上下游连续生产

利用灌注培养的方式营养成份可以连续添加到生物反应器中，毒性成份可以被及时去除，细胞密度在连续培养的过程中达到较高水平的同时，细胞可以稳定地表达目标蛋白，并被连续收获。

连续的下游生产工艺，有挑战的主要是层析步骤，现在常规的做法是用多柱连续层析的方式，主要是把相同的层析填料填充在多根层析柱中，在上样阶段优化条件使得层析填料达到满载，提高效率，节省填料和缓冲液的用量。

如果在Protein A捕获阶段投资1根较大的层析柱，传统层析工艺的有效利用率仅为40-60%，这种使用效率是很低的，所以连续层析在早期工艺开发中就显得更加实用。当然这样的改变也带来相应的挑战，更多层析柱之间的连接带来系统设计的复杂性，需要相应的阀路设计满足工艺的需求。ChromaCon公司的Contichrom连续层析技术，采用最简单和最优化的2柱位设计，使得层析运行逻辑更为简化，且设备故障率更低，在同类产品中极具有竞争力。

如果要从真正意义上实现单克隆抗体的连续生产，就需要在上游细胞培养、培养后收获及下游产品分离纯化上形成真正意义的整合，这个整合包括物理上系统的连接，过程中关键参数的监测，自动化的控制及数据的传输等。Contichrom层析技术发明人Massimo Morbidelli教授在生物制药上下游连续工艺整合方面具有丰富经验。