由于多种因素，生物/制药生产商最近被要求转变，包括将药物开发的重点转移到下一代模式、供应链压力、越来越多地采用数字化，以及加强努力以提高可持续性。COVID-19 大流行引发了障碍，并需要新颖的解决方案来应对，这对全球工业的各个方面都产生了影响。

尽管大流行造成了破坏和不确定性，但生物/制药行业已经取得了进步和发展，相应地平衡了波动、以降低风险并允许进一步发展。例如，根据研究，生物/制药生产市场在 2022 年至 2027 年期间应实现 11% 的复合年增长率，这在一定程度上要归功于先进的生产技术。

重大转变

罗克韦尔自动化生命科学战略营销经理 Dan UpDyke 强调说：“该行业发生了几次重大转变。“在过去的几年里，建造专用的单一产品设施是很典型的。这些设施将有固定的容器，并采用严格的流程设计，以提供可重复的结果，但灵活性有限。随着药物开发已转向针对较少患者群体的高度专业化治疗，对灵活和可放大系统的需求已成为推动一次性技术等解决方案的焦点。”

Andelyn Biosciences 业务发展和战略合作高级总监 Bryan Deuber 表示，精准医学和其它下一代模式，如细胞和基因疗法，在过去十年中一直是生物/制药行业关注的焦点。“作为回应，外包开发、生产和检测组织已经调整了他们的模式，以适应服务于相对小批量生产和更大适应症的灵活性，”他说。 “近期增长背后的许多疗法需要极其熟练的劳动力、最先进的技术和耗材，包括质粒和病毒载体。”

这些新的方式和平台 - 信使 RNA (mRNA)、细胞和基因疗法等 - 也需要以多种剂型进行递送，例如自动注射器、针和小瓶，以及新的患者分发模型，Catalent副总裁 Sridhar Krishnan 指出，“生产商必须能够将广泛的需求整合到他们的运营中，”他说。

“最近，生物制药生产受到供应链压力的影响，”Catalent 工程、制药和消费者健康副总裁 Antonio Crincoli 指出。“客户的期望是以高质量和合理的成本获得一致、有弹性和可预测的供应链性能。”

安捷伦行业营销总监 Jade Byrd 也指出，由于近年来对供应链的审查，生产领域正在推动更好的风险管理，这正在降低药品短缺的风险，这是一个关键趋势，她认为最具影响力的变化是转向连续生产。 “可以在更小的设施中生产相同数量的剂量，从而降低成本并减少浪费，”她说。

艾默生过程系统和解决方案总裁Nathan Pettus继续说道：“大流行对制药生产产生了重大影响，迫使组织以不同的方式思考疗法生产。COVID 暴露了供应链问题，这一启示推动了更多的区域生产，而不是在一个地方生产所有东西。通过创建更多的区域生产中心，许多制药商正在显著降低其供应链的风险，以最大限度地减少供应中断。”

对于 ACG 首席销售官Shankar Gupta而言，正是生物/制药行业的全球化导致了跨境销售不断增长的新生产中心的出现。“令人鼓舞的是，这种增长带来了对质量和检测的真正关注，”他补充道。

然而，据安捷伦数字解决方案营销总监 Thomas Schmidt 称，尽管已经存在精益六西格码和质量源于设计的计划、以确保更好的产品质量，但这些工具的潜力并未始终得到充分利用，也许是它们需要变革管理模式的结果。

“监管期望正在增加，”Krishnan 强调说，“因此，生产商必须寻求满足最高监管标准才能向所有市场供货。因此，重点放在确保数据完整性和治理的质量管理系统上，并在适当验证的情况下进行数字化，并且在必要时隔离运营系统，以消除风险。”

Crincoli 指出，客户也更加重视产品的上市速度和供应的灵活性，这意味着生产商必须能够快速部署或转移生产资产，以满足市场需求。 “因此，如果设施和设备设计用于处理多种产品或剂型，那将是有益的。同样，必须有能力通过规模放大或缩小，从开发快速转移到商业运营，”他说。

事实上，COVID-19 疫苗的研发和生产速度向世界证明了按步调推出新产品是可能的，Pettus 证实了这一点。 “虽然这种速度在很大程度上是通过紧急授权法规的变化和特殊资金来实现的，但生命科学公司现在已经看到了可能性，他们希望找到更多的方法来更快地安全地开发和生产其它基本治疗方法，”他说。

UpDyke 补充说，生物/制药生产的另一大举措是对数字化转型的投资。多年来，技术创新一直很缓慢，设备和流程成为“标准”，直到最近才实现数字化的商业价值，他肯定地说。

需要的“平衡”工作

Pettus 指出，公司希望在更区域化的设施中运营，与更多的合同开发和制造组织 (CDMO) 合作，并开发更多的利基市场这一事实，他们将有更多的批次来跟踪和管理产品。他说：“这些信息密集型方法生成的大量数据需要结合具体情况，以便生产商能够收集创新和更有效的方法，确保他们以具有成本效益、可靠且符合质量标准的方式运营。”

Pettus 继续说道，过程分析技术 (PAT) 是一种有用的工具，可使生产商能够利用以前未收集的其它数据，它可以实现入线监控和实时放行。 “随着这些技术的应用 - 而不是执行取样过程，等待在进行下一步之前的过程中测试，或者等待最终批次测试结果来继续或放行批次 - 许多关键工艺参数和关键质量属性数据可以在生产过程中实时收集，”他说。 “当在生产过程中执行关键步骤时，团队会在工艺步骤甚至批次完成之前得到结果，最终将它们转移到更有效的实时控制和更接近实时放行。”

“PAT 和对过程理解的强调已被大多数制药商所接受，并且有几个案例研究表明人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) 已经提高了质量或增加了产量，即使在良好生产实践 (GMP) 设施中也是如此，”Byrd补充道。然而，她断言，仍然存在阻碍采用更现代技术的监管障碍。 “[尽管]这种[情况]在过去几年中随着FDA的新兴技术团队和 EMA [欧洲药品管理局] 的创新工作组等的参与而有所改善，”Byrd指出。

与此同时，Schmidt 还强调了近年来在线和近线分析的重要性。 “我们的客户希望结果更接近于产品生产，而不是总是在传统实验室中，”他说。

Pettus 表示，确保所有设备高效且有效地运行是另一个需要平衡的相关领域。 “通过监控设备和过程的关键特性，可以识别潜在问题，并可以计划采取适当的行动，以确保在新出现的潜在问题导致生产问题之前得到解决，”他说。“关于该计划，实时调度软件不仅可以帮助生产和支持团队充分利用设备时间和生产可用性，还可以在出现异常时自动重新组织计划 - 例如供应链问题、设备故障或其它延误 - 以帮助确保按时生产，从而改善交货时间和盈利能力。”

“业务连续性是任何可靠供应链的关键，包括确保公司的所有设施和设备可用并按预期运行，以满足灵活的需求，”Crincoli 强调说。此外，他补充说，对于生产商来说，建立和选择稳健、优质的原材料和耗材供应商基础同样重要。

Krishnan 指出，可以通过专注于数字化、减少人为错误和提高数据完整性的综合质量管理系统来提高生产效率。 “这些步骤得到卓越运营战略和持续改进系统的支持，但无论采用何种系统，最重要的步骤是对人员的持续投资和员工培训，”他说。

Pettus 还强调了流程和知识管理软件，此类软件整理、背景化和标准化整个生命周期中的工艺步骤和关键数据，作为确保从工艺开发到全面生产的生产效率的有用工具。 “最终，这些技术将在未来解锁一键式技术转移，这将是加快产品放行的关键组成部分，包括个性化治疗，”他补充道。

“使用可以在场外组装并快速部署的模块化设施和设备可以节省时间，”Crincoli 继续说道。 “有更多设备可以在同一条生产线上生产多种形式（即小瓶或注射器），使用一次性设备可以缩短周期时间，同时提高生产活动的整体速度。还可以节省时间，例如，在加快商业发布时，使用横向扩展而不是纵向放大等策略，并再次利用具有优势的连续生产。”

Pettus 肯定说，连续生产的重要性正在增加，他同意这有助于消除“一刀切”的产品开发和商业化过程中常见的放大问题。 “不是规模放大，而是通过规模扩展来提高连续生产能力，”他说。 “组织可以在其产品开发、临床试验生产和商业生产中使用相同的连续生产技术。随着需求的增加，他们可以简单地将技术复制到新的生产设施，以增加产量或使生产更接近有需要的人群，而无需放大设计的额外负担及其相关的技术转移复杂性。”

Gupta 也同意连续生产的指数增长，并补充说，生物/制药生产的进一步平衡机会也在被发现。 “如今的客户要求以更低的成本获得更高的质量，”他说。 “因此，竞争环境为生产商提供了公平的环境，为来自新兴市场的新参与者提供了范围和机会。”

Pettus 强调，对于细胞和基因疗法等新兴疗法，需要做更多的工作来平衡所需工艺的复杂性，以确保将错误风险降至最低。 “组织需要找到方法来改进复杂的技术转移过程，这个过程充满了出错的机会，”他说。 “分散的生产模式对于个性化疗法非常重要，因为它们需要始终如一地在靠近世界各地患者的地方生产。”

Deuber 透露，尽管最初的工具来自学术界，最终不适合规模放大，但在过去的五年中，行业领导者已经在设计先进仪器方面做了大量工作，使药物开发人员能够提高创新药物的可生产性，例如细胞和基因疗法。 “从分子筛选到纯化，整个药物开发过程都取得了进步，”他说。 “特别是对于病毒载体，随着细胞和基因治疗空间的扩展，以包括更多适应症，悬浮平台已逐渐取代贴壁工艺，以确保可放大性。”

最后，Byrd重申了将设备、软件和技术供应商视为整个价值链中宝贵资源的重要性，这要归功于他们可以提供的专业知识来指导风险评估和选择适合的技术。“供应商经常与监管机构合作，帮助他们了解他们所提供产品的潜在机制，从而帮助行业获得认可，以部署更现代的生产方法，最大限度地提高生产过程的质量和效率，并降低成本，”她断言。

UpDyke 总结道：“在一个理所当然地需要规避风险的行业中，变化需要与确定性相平衡。随着新举措的出现，需要做大量工作来了解监管、质量和可靠性的影响。许多同行评审和合作，例如通过 BioPhorum [行业领导者和主题专家的全球合作]所做的工作，有助于确保新的解决方案得到全面审查和理解。”

原文：Thomas, F. Balancing Change and Certainty in Manufacturing. Pharmaceutical Technology, 2023, 47 (4) 16–20.

撰稿人 | 生物工艺与技术

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发