复杂注射剂之「长效注射剂」的制剂技术与代表药物

三七 2023-07-05

长效注射剂（long acting injection，LAI）指通过注射给药，可起到缓释、长效作用的制剂。最初，LAI的应用方向主要是顺应性较差的患者群体，如精神分裂症的治疗；而后LAI的应用逐渐扩大到人类免疫缺陷病毒（HIV）、阿尔茨海默症和帕金森病的治疗研究中。这些疾病的治疗往往需要长时间甚至终身用药，频繁地给药不仅会给患者带来不便与痛苦，且由于患者依从性不足导致的治疗中断往往会使疾病恶化加重。

长效注射剂相比于口服制剂，具有血药浓度稳定，药物的有效作用时间长达数周乃至数月，降低给药频率的特点，有针对性地开发这类制剂，不仅给患者的治疗带来便利，更会带来巨大的社会效应 ^[1] 。

长效注射剂就属于复杂注射剂的一类，常见的制剂类型包括微球、脂质体、纳米混悬液、胶束、原位凝胶植入剂等，总体上可以分为两类：

一类是药物自身控释型，

另一类是载体控释型。

LAI的制剂也存在许多不良反应，如注射部位疼痛、突释效应等。本文主要从LAI制剂分类出发，对长效注射剂的制剂技术和上市药品展开介绍。

药物自身控释型

酯类前体药物

药物自身控释常见的是采用前药技术，主要是将药物分子（母药）共价连接到脂肪酸长链上形成亲脂性强的前体药物，并溶于特定的油性基质（芝麻油、蓖麻油）中制成，常用的脂肪酸链如癸酸盐、对映酸盐或己酸盐等。母药与脂肪长链通过酯化反应形成亲脂性强的前药，不仅增加了其在油类溶剂中的溶解度，还增强了其在体内脂肪组织中的分配。前体药物在体内可以通过酯键水解的方式释放母药，分布在脂肪组织的前药又逐渐向体内缓慢释放前药，补充到酯键水解的循环中，最终实现药物的缓释^[2，3]。

这类技术具有代表性的第一代典型抗精神病药类长效药物如Lyogen Depot （癸酸氟奋乃嗪）、Fluanxol Depot （癸酸氟戊酯）、Clopixol Depot （珠氯噻醇注射液）等。

微晶技术

微晶是尺度为微米量级的细小晶体，微晶是由几千个或几万个晶胞并置而成的晶体。药物从其晶体中的释放，主要由局部组织液中的溶解动力学和药物晶体的表面积决定。微晶技术通过控制微晶的表面积，改变晶体的吸附性能、表面活性等性质，从而实现控制药物释放的能力。微晶的制造常用的方法有溶剂-反溶剂沉淀法、介质研磨法或高压均质化等方法^[4]。

水溶性差的药物微晶技术处理成微米或纳米颗粒后，进一步与适当辅料制成悬浮液可以实现长效缓释的作用，有代表性药物如Invega Sustenna （善思达，帕利哌酮棕榈酸酯的纳米混悬剂），Invega Trinza （善妥达）是另一种基于帕利哌酮棕榈酸纳米混悬液的药物产品，此外还有Kenalog （曲安奈德注射悬浮液）和Bicillin L-A （苄星青霉素G注射悬浮液）。

图1. 棕榈酸帕利哌酮知识图谱，来源：药渡数据

曲安奈德是水不溶性的糖皮质激素类药物，Kenalog作为曲安奈德的长效制剂，避免了血药浓度的波动，规避了糖皮质激素对血糖的影响，用于骨关节炎的治疗；它还通过玻璃体腔内注射给药，用于治疗玻璃体视网膜疾病，如难治性葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变等。

Invega Trinza、Invega Sustenna制剂工艺相似，都是利培酮活性代谢产物帕利哌醇与棕榈酸的酯化后形成不溶性酯颗粒，再利用纳米晶体技术对不溶性酯颗粒进行纳米化，湿法研磨改性制成。由于帕利哌酮棕榈酸纳米晶体的溶解度有限，并且酯键水解，肌肉注射后均表现出持续释放，适用于症状性精神分裂症的长期治疗，善思达可以实现每月给药一次，而善妥达则是实现了三个月给药一次。

Bicillin L-A是青霉素G苄星的水悬浮液，青霉素G苄星是一种几乎不溶的产物，由2分子青霉素G和1分子二苄基乙二胺盐（卞星）共同结晶形成，由于青霉素分子从几乎不溶的共晶中缓慢溶解，使得Bicillin L-A表现出持久的抗菌作用，用于治疗原发性或晚期梅毒、雅司病等……

载体控释型

植入物

植入物主要有两种类型，即预成型植入物和原位成型植入物。

预成型的植入物 是指将长度为1-3cm、直径为1-3mm的圆柱形固体，通过手术或者大号注射器注射到皮下位置。预成型的植入物进一步可以分为可生物降解和不可生物降解型：

不可生物降解的植入物 ，通常需要在治疗结束时使用手术来移除植入物；

可降解植入 是在植入后逐渐降解为可代谢的有机物单体（如PLGA降解为乳酸和乙醇酸）。

无论能否降解，预成型的植入物在使用中，患者都无法避免创口损伤^[5]。

代表药物

Zoladex （醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）是白色或乳白色柱形聚合物，1989年由FDA批准上市，于1996年进入国内。常用的规格有两种：

3.6mg 用于治疗绝经前和围绝经期的乳腺癌激素受体表达阳性患者、前列腺癌、子宫内膜异位症等；

10.8mg于2012年在我国上市，适应症仅批准用于转移性前列腺癌的治疗。

图2. Zoladex（醋酸戈舍瑞林）知识图谱，来源：药渡数据

Leuprone^®HEXAL^®（醋酸亮丙瑞林植入剂）是将亮丙瑞林制成醋酸盐后均匀分散在PLGA和聚乳酸基质中制成棒状的植入物，实现长达1-3个月的长效释放，用于治疗晚期激素依赖性前列腺癌。

原位成型植入物 是利用可生物降解的聚合物形成液体或半固体制剂，在注射部位进行自发固化或者凝胶化形成储库，进而实现药物数天到数月的时间内进行持续释放。相比于预成型的植入物，原位成型植入物侵入性更小。

代表药物

Sustol （格拉司琼缓释注射剂）是5-HT3受体拮抗剂，基于聚合物的药物输送技术——Biochronomer，使格拉司琼药效长达5天及以上，可用于预防急性、延迟性化疗相关的恶心呕吐（chemotherapy-inducednausea and vomiting，CINV）。Biochronomer技术主要是由二醇类和二烯酮缩醛缩聚而成的聚原酸酯多聚体，通过控制多聚体的水解实现药物的缓释技术平台。

此外还有Sublocade （丁丙诺啡缓释注射液）、Eligard （亮丙瑞林缓释注射液）、Atridox （多西环素缓释注射剂）三者都是采用Atrix Lab公司的Atrige原位凝胶技术，将药物溶于含PLGA和N-甲基吡咯烷酮（助溶剂）的凝胶液，当凝胶注入体内之后，因溶剂迅速被机体吸收而使药物和PLGA析出，析出的药物被包裹在PLGA之中，随着PLGA的不断降解，再缓慢地释放出来。

微囊/微球技术

微囊技术是将固体或者液体药物分散后，溶解或者分散于聚合物材料中，制成粒径在1~1000μm之间的微囊的工程技术。微囊通常具有核壳结构，由壁材和芯材组成，被包裹在微囊内的物质称为芯材，其物理状态可以是固态、液态甚至气态；包覆在外层的聚合物成膜材料称为壁材，可以是天然高分子材料（如藻酸盐、胶原蛋白、壳聚糖）或合成的高分子化合物（如乳酸和乙醇酸的共聚物PLGA等）。微囊技术可以改变药物的性质，延长和控制膜内物质释放的功效^[6]。

微球技术则是指将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1~250μm范围内。微球的缓释原理是通过将药物包埋或吸附在聚合物载体的表面或内部，利用聚合物在生理环境下缓慢溶蚀降解的过程，将包载的药物根据需求在体内以一定速率缓慢释放药物，实现长效缓释。微球制剂的种类繁多，总体上可以分成聚合物微球表面溶蚀释放药物或者核壳结构，壳溶解释放药物。

微囊和微球技术在释放药物上具有一定的相似性，药物经过微囊/微球技术处理后，被包封在聚合物内的药物不被轻易释放，从而降低了对周围组织的毒性，通过控制聚合物在生理环境下缓慢溶蚀，使得包载的药物根据需求在体内以一定速率缓慢释放，从而实现药物长时间地（从几天到几个月）释放和治疗。

微囊技术主要应用于小分子药物，代表药物如Sandostatin （注射用奥曲肽微球），Risperdal Consta （注射用利培酮微球）、Somatuline （注射液兰曲肽微球），Vivitrol （纳曲酮缓释微球）等，值得一提的是国内药企绿叶的瑞欣妥 （利培酮注射微球） ，是中国首个自主研发的创新微球制剂^[7]。

仅有的用于大分子蛋白质的PLGA微球制剂是Nutropin Depot （长效生长激素，Genentech公司，1999年获批上市），其优点是释放时间长，可达到两周甚至一个月注射一次，但由于其注射局部反应强烈，患者不耐受，加之聚合物包裹技术不成熟、制造困难，发生了生长激素的突释现象影响疗效，最终Nutropin Depot在上市四年后便退出市场。

总结与展望

LAI技术可以维持药物在体内的长期持续地发挥治疗作用，在过去的几十年里，为精神分裂症、激素失衡、药物滥用等病症的治疗提供了卓越的治疗支撑。但LAI制剂比标准注射溶液的开发更复杂、技术壁垒高，长期困扰研发人员的突释效应，体外释放模型的建立，扩大生产的工艺，生产成本的控制，大分子蛋白类药物输送上的不足依旧存在。

随着人类对疾病认识的深入，LAI在治疗帕金森、阿尔茨海默症等慢性疾病中的巨大潜力，使得LAI的开发一直是国外药企的“必争之地”，国内绿叶、绿珠、石药、恒瑞等企业也在这一领域发力，取得了一定成果。

LAI拥有独特的临床优势，且兼具高技术壁垒、高附加值的特点，可在一定程度上避免企业间的同质化竞争，已成为国内创新研发的新型赛道。

参考文献（可上下滑动）：

[1] Nkanga C I, Fisch A, Rad-Malekshahi M, et al. Clinically established biodegradable long acting injectables: An industry perspective[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020,167(2018).

[2] Larsen S W, Larsen C. Critical Factors Influencing the In Vivo Performance of Long-acting Lipophilic Solutions—Impact on In Vitro Release Method Design[J]. The AAPS Journal, 2009,11(4):762-770.

[3] Kalicharan R W B M. Where does hydrolysis of nandrolone decanoate occur in the human body after release from an oil depot?[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016,515(1a2).

[4] Tan X, Zhong Y, He L, et al. Morphological and Crystalline Transitions in Monohydrous and Anhydrous Aripiprazole for a Long-Acting Injectable Suspension[J]. AAPS PharmSciTech, 2016.

[5] Stewart S A, Domínguez-Robles J, Donnelly R F, et al. Implantable Polymeric Drug Delivery Devices: Classification, Manufacture, Materials, and Clinical Applications[J]. Polymers, 2018,10(12):1379.

[6] 王嘉炜, 王迎国. 微胶囊的制备方法研究进展[J]. 纳米技术, 2022,12(2):7.

[7] 翁芸芸. 中国首个自主创新微球制剂瑞欣妥上市一一以全球领先微球技术提升精神分裂症患者临床获益[J]. 中国高新区, 2021,000(006):146-147.

撰稿人 | 三七

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发