无菌灌装线上的包材灭菌考虑

迈柯唯 2023-05-15

长期以来，配合隔离器使用的制剂灌装是生产无菌注射剂的关键工艺。DPTE®无菌转运设计做为隔离器上物料传递的可靠方案，经过实验室和应用的不断验证和探索，拥有越来越多的成功经验。其中用DPTE-BetaBag®来安全、快速、无污染转移无菌灌装线组件（瓶盖、塞子、柱塞、铝盖）是提高效率的先进设计。为了实现用合适的设备和工艺来保障无菌灌装部件有效灭菌，Getinge验证部门进行了下面的实验和探索。

抽真空/蒸汽渗透

在灭菌前除去空气并渗透蒸汽时，袋子的Tyvek^®面将充当了过滤器，同时也在袋子的内部和外部之间产生压力滞后。

放慢抽真空速度，创建可控的抽真空斜坡，可确保灭菌前正确去除空气，优化负载。同时，在引入蒸汽增加压力之前，增加预真空保持时间，维持较稳定的平衡，可降低压力变化导致袋子损坏的风险。

图1 DPTE-BetaBag®/ Beta容器内外的压差

负载干燥

用蒸汽加热时，热量释放会发生冷凝，冷凝水量与温度差和负载量成正比。如果负载重量恒定，可以通过使用干燥预热来减少冷凝。即在抽真空及将蒸汽直接注入腔室之前，预加热负载至70°C，可使冷凝水减少一半。

结合使用真空和超压脉冲，在抽真空将潮湿的蒸汽抽出袋子后，引入重复的干燥脉冲，确保干燥的蒸汽通过袋子的Tyvek^®侧到达胶塞，超压脉冲驱动力来使腔内水分平衡，将水分从负载传递到空气中。

图2 DPTE^®Beta容器的冷凝示意图（同样适用于DPTE BetaBag^®）

减少“人为因素”的风险

Getinge应用专家Cyril Mounier表示：“多年经验表明，人为因素通常是导致无菌不达标的重要原因。过载会对灭菌过程的成功产生负面影响。”“ 2019年，我们在法国旺多姆的Getinge La Calhène工厂进行了一系列测试，研究了总体工艺参数及灭菌和干燥阶段的特定元素。”

作为无菌转移解决方案的先进品牌和DPTE^®技术的发起者，Getinge摸索了可能影响其DPTE-BetaBag^®Tyvek^®袋性能的参数。这些袋子常用于对部件进行高压灭菌，并将其直接转移到无菌灌装线中。

图3 DPTE BetaBag^® Tyvek^®样品正在被装载到Getinge La Calhène工厂的Getinge消毒器中

确定最重要的工艺参数

Getinge分析了三个主要类别中的六个参数对袋子的影响：

常规过程参数

· 袋子填装量

· 袋子摆放方式

灭菌参数

· 灭菌时间设置

· 灭菌温度

干燥阶段面临的挑战。

· 抽真空斜坡- -袋子反复充气放气

· 脉冲数量对袋子的影响

在每个循环之后，对每个袋子进行目视检测，并使用亚甲基蓝测试进行完整性测试（参考ASTM F1929方法，通过染料渗透检测多孔医疗包装中的密封性），判断微生物污染物进入的可能性。测试表明，袋子变形与不合规风险增加相关。

图4 在高压灭菌过程中，腔体与DPTE-BetaBag^®之间的压力差会使袋子反复膨胀和压缩

研究得出结论，灭菌周期时间和后处理脉冲次数不影响袋子外形和完整性；但容量、位置、温度和真空斜坡会对结果产生可测量的影响，对此，Getinge发表了题为“蒸汽灭菌中DPTE-BetaBag®Tyvek®的优化处理”的白皮书，详见网页：https://www.getinge.com/int/insights-results/life-science/aseptic-transfer-solutions/dpte-white-papers/.

DPTE-BetaBag^®高压灭菌成功的卓越实践

通过控制容量，位置，温度和真空斜坡可以获得优质结果。

容量：避免过载

DPTE-BetaBag^®Tyvek^®过载会影响结构的完整性并造成袋子损坏，Getinge对袋子容量给出最大填充参数如下：

· 8L load for the 10L DPTE-BetaBag^® Tyvek^® double bag；

· 13L load for the 23L DPTE-BetaBag^® Tyvek^® single bag；

· 18L load for the 25L DPTE-BetaBag^® Tyvek^® double bag。

位置：平整放置，架子可靠在一起

从图5中可以看到，袋子有两个明显不同的膜侧面。 Tyvek®侧是平坦的，而DPTE^®Beta接口是在HDPE（高密度聚乙烯）侧。研究表明，用户应将Tyvek^®侧始终平放在架子上，以尽可能地减小材料的应变。将DPTE^®Beta侧面朝下放置时袋子不能平放，给材料增加了不必要的负担和风险。研究表明，不需要将Tyvek^®侧朝上来促进空气交换。