迄今商业化最成功的ADC：Kadcyla

2022-09-05

2020年1月21日，罗氏Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的辅助治疗。

中国首个上市ADC—— Kadcyla®

罗氏Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。

它的全球首次上市是在美国，2013年获得FDA批准，用于早期和转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗。

Kadcyla为白色至类白色无菌冻干粉末，用于静脉输液，规格为100mg/瓶；160mg/瓶。

按照疾病情况、体重给药，用法用量如下：

推荐剂量为3.6mg/kg，采用静脉输注，每3周一次，即21天为一个周期。

给予起始剂量时，采用90分钟静脉输注；如果既往输注耐受性良好，则给予后续剂量时，可采用30分钟输注。

早期乳腺癌患者接受共14个周期治疗，晚期乳腺癌患者应持续治疗，直至疾病复发或出现无法控制的毒性。

第二代ADC的代表药物

（Kadcyla®结构示意图，来源：罗氏）

Kadcyla属于第二代ADC，采用人源化单抗，更有效的细胞毒药物，即降低了免疫原性，又提升了毒性药物活性。它是一种靶向HER2 的抗体药物偶联物，由人源化IgG1曲妥珠单抗，通过MCC连接子，与DM1偶联而成。

MCC是一种稳定的硫醚连接体4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯，属于不切割型连接子，无“旁观者效应”。

DM1是一种美登素类生物碱。美登素为天然生物碱，1972年从卵叶美登木中首先分离得到，存在于卫茅科美登木属及其亲缘植物中。这类生物碱，作用于微管及微管蛋白，通过抑制细胞微管的解聚，阻断细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成，从而抑制肿瘤细胞增殖。因此，这类细胞毒性药物也属于微管蛋白抑制剂类，目前ADC最常用的是DM1和DM4两种。

Kadcyla平均每个抗体上连接3.5个DM1，分子量约148,781Da。

* 说明：关于“不可切割连接子”、“旁观者效应”解释不赘述，详见文末【往期文章】。

Kadcyla临床疗效和市场表现

NMPA此次批准Kadcyla主要基于随机、开放标签、多中心临床III期KATHERINE研究的结果。

KATHERINE临床研究共招募1486例HER2阳性的早期乳腺癌患者，这些患者入组之前均接受过多种新辅助疗法，但是这些患者在经过新辅助疗法治疗后，在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留。

（KATHERINE研究临床数据，来源：Kadcyla说明书）

KATHERINE研究的主要目的就是评估，患者在手术后接受Kadcyla与曲妥珠单抗辅助治疗的有效性和安全性。

研究主要终点是无侵袭性疾病生存时间（Invasive Disease-Free Survival，IDFS），也就是从随机分组到侵袭性乳腺癌复发或任何原因死亡的时间。次要终点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

患者按1:1分组，分别接受Kadcyla或曲妥珠单抗，以及根据当地治疗指南接受放射和/或激素疗法。在中位随访时间40个月时，Kadcyla组患者的IDFS相比曲妥珠单抗组有统计学意义上的改善，死亡或侵袭性疾病复发风险降低50%。3年后，Kadcyla组88.3%的患者没有复发，而曲妥珠单抗组为77.0%。

最常见的不良反应（ADR）（≥25%）包括恶心、疲乏、骨骼肌肉疼痛、出血、头痛、转氨酶升高、血小板减少症及周围神经病，多数ADR为1级或2级的轻中度ADR，严重ADR的发生率＞0.5%。

市场表现

（2021年ADC全球销售/亿美元，来源：参考资料2）

2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，位居ADC类药物销售额首位，堪称商业化最成功的ADC。据Nature Reviews Drug Discovery的一份ADC市场规模报告，预计Kadcyla2026年的销售额为23亿美元，可见未来增长空间有限。

笔者认为，一方面原因是，治疗费用偏高。

在我国Kadcyla的定价是19282元/100mg、27633元/160mg。按照体重50kg计，Kadcyla的年治疗费用约二十多万元人民币。日前，罗氏的Kadcyla在我国尚未纳入医保，全部的治疗费用要由患者自行承担，这就限制了一部分患者的用药。

另一方面，生物类似物陆续上市，进一步蚕食Kadcyla的份额。

在印度，早已批准了一款类似物Ujvira，价格仅为Kadcyla的20%。我国相同靶点HER2的ADC也被陆续开发出来，已有同类产品上市，而且很多也处于研发后期，上市后无疑对Kadcyla构成威胁。

国内外竞品

在全球范围内，先后已有两款靶向HER2的 ADC产品上市，分别是：第一三共的Enhertu，荣昌生物的RC48。

上市

1.Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，T-DXd，DS-8201）

原研：第一三共/阿斯利康

靶点：HER2

抗体：人源化IgG1单抗

药物/有效载荷：DXd（拓扑异构酶）

连接子：GFLG（四肽）

适应症：乳腺癌、胃癌、肺癌等

研究状态：2019年上市

Enhertu由抗HER2抗体Trastuzumab，通过连接子GFLG，与细胞毒性药物DXd偶联而成。

连接子采用了一种可切割型四肽基连接子（Gly-Phe-Leu-Gly，GFLG），这种连接子不仅稳定，而且能被特异性切割，具备较强的细胞膜渗透能力，能够发挥“旁观者效应”。

细胞毒性药物采用的是DXd，一种新的DNA拓扑异构酶抑制剂，它改进了药物的疏水性能，使得每个抗体能装载7、8个DXd分子。Enhertu的毒性效应是已获批ADC的2至4倍。

2019年Enhertu首次在美国批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

2.维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，爱地希，RC48）

原研：荣昌生物

靶点：HER2

抗体：重组人源化IgG1单抗

药物/有效载荷：MMAE（单甲基澳瑞他汀E）

连接子：MC-Val-Cit-PAB

适应症：胃癌

研究状态：2021年上市

维迪西妥单抗，由重组的人源化HER2 IgG1 单克隆抗体，通过可切割连接子与MMAE偶联而成。

MMAE为单甲基澳瑞他汀 E，属于微管抑制剂类。连接子则采用了可切割的马来酰氨基戊酰基-瓜氨酸基-对氨基苄氧羰基（MC-Val-Cit-PAB）型连接子。

它是我国自主研发的创新ADC，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌，包括胃食管结合部腺癌患者的治疗。2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准了维迪西妥单抗上市。

目前，全球针对泌尿生殖癌症、乳腺癌、肺癌等适应症的研究正在进行中，分别处在审评注册、临床研究后期阶段。

在研

针对HER2靶点的ADC国内外在研产品也层出不穷，下面挑选几个国内进入开发中后期的、大型药企的品种，对比一下它们的异同。

3. SHR-A1811

原研：恒瑞医药

靶点：HER2

药物/有效载荷：DXd系列

适应症：乳腺癌、肺癌、实体瘤等

研究状态：临床3期

SHR-A1811毒性药物（有效载荷）采用了DXd系列药物，一种依喜替康（Exatecan）衍生物，属于DNA拓扑异构酶I抑制剂。

据恒瑞专利，SHR-A1811与第一三共的Enhertu具有几乎一致的连接子和毒性药物，它与Enhertu的区别在于，在DXd同类药物的α位引入了一个环丙基。

前不久，6月中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药SHR-A1811已经启动乳腺癌的临床研究III期。旨在评价在晚期阶段，接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，SHR-A1811的无进展生存期是否优于吡咯替尼联合卡培他滨。

4.TAA013

原研：东曜药业

靶点：HER2

抗体：曲妥珠单抗

药物/有效载荷：DM1（美登素类生物碱）

连接子：SMCC（硫醚）

适应症：乳腺癌

研究状态：临床3期

TAA013利用曲妥珠单抗的HER2靶向性，与靶细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使高活性细胞毒性药物DM1进入细胞，进而诱发细胞凋亡，杀死肿瘤细胞。

2020年公布的临床I期数据显示，在安全耐受性方面，各剂量组均未观察到剂量限制性毒性，大部分不良事件为1、2级，临床可控，且抗药抗体均为阴性。

从有效性方面，推荐剂量3.6m/kg的客观缓解率为10%，疾病控制率达到70%，中位无进展生存期超过5个月。结果表明，TAA013安全耐受性良好，且已看到初步的疗效，该结果发表于2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上。

目前，项目处于乳腺癌临床3期研究阶段。

总结

这一期我们了解了商业化最成功的ADC：Kadcyla，它也是首个批准用于实体瘤的ADC。2021年Kadcyla的亮眼业绩，亦证明了它在ADC中的重磅地位。

来源：BiG生物创新社

迄今商业化最成功的ADC：Kadcyla

中国首个上市ADC—— Kadcyla®

第二代ADC的代表药物

Kadcyla临床疗效和市场表现

国内外竞品

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