图1 带有iOS的GE Sievers 500 RL在线TOC分析仪

本文从工艺概述和实际应用两个不同的角度，指导了如何使用GE Sievers 500 RL在线TOC分析仪，监控经过自动CIP工艺的最后注射用水（WFI）或纯化水（PW）步骤。

由于工艺复杂性的提高及成本限制，越来越多的药品生产企业要实现系统和工艺自动化。例如，如果由于设备配置、产品或清洗剂应用的不同，需要采取复杂的清洗程序，则要求配备相对耐用的自动化系统，以确保完全去除潜在的污染。

就地清洗（Clean-in-place，CIP）和离线清洗（Clean-out-place，COP）系统比手动清洗具有更高的可靠性和一致性，并为减少人为误差提供了保证。虽然采用CIP系统自动化将导致资金成本的提高，但运行成本可显著下降。除了日常系统功能，诸如为玻璃清洗机上样或从控制点启动系统运行，CIP系统还可以应用于工艺流程中的某些点，以消除手动操作行为带来的风险。

自动CIP工艺概述

一般来说，制药工艺设备、管道、接头、玻璃器皿和备件的自动清洗顺序遵循其工艺流程，从最后的清洗步骤中抽取样品，并按照经过验证的分析方法进行分析。该试验步骤通常包括TOC、电导率和pH值。如果另需通过公司的正规验证过程，还要求进行其他的试验，如细菌内毒素或微生物限度等等。在完成最后的清洗步骤之后，应对设备进行目视观察并作记录，以确保设备是清洁的。从低成本且高效可靠的工艺设备清洗，到提高产品质量，CIP技术对于生产设备具有显著的优势。CIP系统包括当前循环和再循环步骤，以便降低运行和废水成本。

纯化水预漂洗和排放

纯化水预漂洗和排放是生物或活性制药成分（API）生产设备自动清洗工艺的第一步骤。第一步骤主要去除设备表面上存在的大量污染物或痕量物质。当与设备表面接触之后，通常将漂洗溶液送到排放口，而不是再循环，以防止CIP系统的污染。鉴于此阶段的目的是去除设备表面的大量残留和任何痕量物质，在这个阶段，取样测定TOC、pH或电导率，没有价值。

纯化水清洗剂的清洗和排放

这个步骤使用酸性或碱性清洗剂清洗工艺设备。此清洗步骤用于去除此前纯化水（PW）预漂洗时没有清除的物质。此步骤可能在工艺设备表面和相关管道遗留痕量的清洗剂残留。在工艺过程的这一点，如果存在清洗剂，电导率将急剧上升。然后通过停止CIP装置的供应，并让待清洗设备达到合适的操作规格，再次冲洗，然后排放。此步骤再循环，也并不少见。

纯化水后漂洗和排放

清洗剂清洗之后，使用PW来漂洗设备表面，去除清洗剂的痕量残留以及任何潜在的残留产品或物质。漂洗溶液通常送到排水口，而不进行再循环，以防止CIP系统的污染。PW漂洗液冲洗系统和设备之后，TOC和电导率水平应较低。还是很少在本步骤之后测量TOC、pH或电导率，因为预计PW或WFI仍然含有残留的清洗剂和其他残留产品。

图2 安装于在线清洗验证工艺过程中的Sievers 500 RL在线TOC分析仪的动画屏幕画面，可查看如何使用Sievers 500 RL在就地清洗（CIP）自动系统/配置中进行在线清洁验证

注射用水漂洗、再循环、测量和排放

末段的WFI漂洗，包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相关管道，然后到达设备末端。如果可行，该溶液通常进行再循环以监控电导率和TOC水平。此工序的最后WFI步骤彻底漂洗用于生产环节的相关管道和设备。

此步骤最适合监控TOC和电导率，二者都可以通过Sievers 500 RL在线TOC分析仪进行测量。任何痕量的清洗剂残留将通过该分析仪的TOC和电导率测量进行指示。

为了释放设备用于以后的工艺过程，必须符合所有的验证运行参数，而且TOC和电导率结果必须在公司规定的容许值或合格标准［即TOC< 1 ×10-6（mg/L），电导率< 10 μS/cm］之下。

PAT应用

为减少与清洁验证相关的停机时间，可以应用过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT），各公司将Sievers 500 RL在线TOC分析仪放置在CIP回流管道，监控清洗过程的最后步骤，以确保系统的清洁，并且实时放行设备。如何应用Sievers 500 RL在线TOC分析仪获得高质量水平及成本节约?

与其他清洁或冲洗周期相比，通常WFI漂洗循环非常快速，只持续很短的时间，取决于某些运行参数。同时，某些末段的漂洗循环连续地排放，直到达到一定水平的电导率或体积，因此急剧增大WFI水生产和废水处理的成本。这些局限促使各公司在验证的时段内对其末段WFI漂洗进行再循环，使得TOC分析仪可进行取样，并向PLC/SCADA系统反馈数据。大多数CIP系统配有CIP供液和回流泵，只需要最小水量在整个系统提供正吸，从而为再循环和准备进行的适当分析（例如TOC、电导率、流量、pH、温度）提供机会。

自动化是在线TOC分析的另一要素。在制药行业有众所周知的案例，在其中可自定义PLC或SCADA控制命令，可从几分钟到几个小时在任何位置保持再循环。有时药品制造厂商利用自动化水平连续地再循环，并在获得一定水平的电导率、pH或流量后进行保持，以便让仪器进行适当地取样。一旦样品分析后，即可确认再循环步骤，及完成以后的步骤。更高的自动化已经内置在Sievers 500 RL的设计中，并让仪器与PLC或SCADA系统进行通讯。当WFI回流到CIP平台进行TOC和电导率测量时，TOC分析仪开始分析。

Sievers 500 RL分析仪置于待机模式，直到最后的WFI步骤，这时被激活以监控水的状态。在监测过程中，TOC分析仪继续与PLC或SCADA系统通讯，提供实时结果。在这一点上，TOC和电导率分析在整个漂洗步骤中一直进行，直到系统排水前的适当时间。一旦进行测量而且TOC、电导率、流量或时间参数符合漂洗循环的要求，PLC或SCADA系统然后指示TOC分析仪返回待机模式。当符合验证的合格标准后，设备可释放，并在设备的使用记录中正确记载。

现在设备已经清洗并且核准使用，消除了样品污染的机会以及由于“等待实验室结果”状态造成的设备停机。

鼓励对清洗过程、清洗剂和合格限值全面了解，以确保不会出现由再循环步骤导致的产品或清洗剂残留。

小结

虽然清洁验证从实验室TOC分析转到在线TOC分析的概念不是革命性的，但直到不久前，实际用于实施该变化的可用TOC方法都特别难于实施而且很少成功。

即使某些TOC分析仪指示可直接测量TOC并通过了系统适用性，但这些声明与当前的实验室TOC方法并没有关联性。此外，直接电导率或差示直接电导率TOC方法，当溶液电导率高时（如含氢氧化钠、清洗剂、氯仿等），容易受到干扰。由于采用专利的Sievers膜电导技术，Sievers 500 RL的在线TOC方法与清洁验证中当前使用的实验室方法一样好用、可靠和准确。