本文对即将实施的作为FDA检查新手段的质量度量进行了介绍——对度量流程、度量指标等进行了较为详细的解释，以期望为我国制药企业质量体系提升提供必要的指导和帮助，同时为我国制药企业改善产品质量提供借鉴和参考。

美国食品药品监督管理局(FDA，Food and Drug Administration)对制药行业21世纪生产的愿景是：“建立一个最大效率、敏捷、灵活的制药生产部门，在无需广泛监督管理的前提下可靠地生产出高质量的药品” 。为了协助FDA和行业达到这个愿景, 为了在一个不断增加的全球化供应链中确保产品质量, 为了识别并实施恰当的质量和/或其他报警指标的策略来帮助减少药物短缺;为了能够基于风险的制定检查计划，而非现有的固定的两年检查频率提供新的依据，因而FDA与国际制药工程协会(ISPE，International Society for Pharmaceutical Engineering)合作建立质量度量方法。

质量度量能够帮助企业认清自己的能力，企业根据对度量数据结果的分析，进一步为生产和质量制订出可行的计划，及时找到质量管理变化趋势，预测问题，发现或者采取有效手段预防缺陷，从而促进质量体系管理的提升并实现持续改进。

质量度量与质量度量指标

质量度量包括度量和分析两大部分，其中度量是基于一定的目的，采用一定的办法或者标准，对目标事物进行观察，得到客观的评价结果，以量化已建立的质量和过程性能目标完成情况;分析是采用一系列数学函数、统计方式等，对数据进行处理，发现问题并确定过程的发展趋势。

质量度量指标是与一种产品、工厂或系统密切相关的一种客观测量，它们反应了企业和产品的相关指标。

FDA观点中的理想质量度量指标标准如下：

有实际价值

避免非预期的结果

客观且定量的

适用于行业内的各个部门

不会过度打扰企业，且容易操作

可理解的

质量度量指标分为先行指标和滞后指标，先行指标指可能预测未来性能的指标，滞后指标指识别或表明过去至今的性能的指标。

FDA目前还没有最终确定质量指标，还有几个问题需要讨论解决，比如：为什么提议特定的指标?考虑过的指标和否定了的指标都有哪些，为什么如此操作?工厂和/或基于产品的指标如何选择?对准备提交给监管机构的数据的相关度和/或关系提出意见，如与现场警告报告的关系。

质量度量流程

质量度量的流程如图1所示，包括：

1、根据质量度量的技术、管理、流程、问题等信息制定质量度量计划。在计划中正式确认产品、流程、角色、责任和资源相关问题及属性，为实施质量度量提供书面的、计划性的、具有可行性的、得到资源支持的保证;

2、度量指标开发，确定质量度量指标，通过搜集企业和产品相关过程及数据，确定合适的质量度量指标。根据质量度量计划对企业、产品和过程等度量对象实施度量。通过度量收集、存储、分析有效的度量数据。

图1 度量流程图

确定度量目标、选择适当的度量指标是做好度量的基础。度量指标举例如下：

(1) 批次合格率

批次合格率指在度量期间，被最终投入生产的用于商业用途的总批次数中所有放行销售的批次所占的比例，此指标为生产系统指标。

(2) 关键投诉率

关键投诉率指在度量期间，所有接收到的关键投诉数在放行销售批次中所占的比例，关键投诉率根据放行批次数的变化而变化。关键投诉的识别取决于投诉内容，最终是否作为关键投诉，应根据投诉人的描述以及以下内容来判断：

产品标识错误，或标签被误用混淆;

在已销售产品中出现细菌污染、任何重大的化学/物理/其他变更或变质，或已销售的一个或多个产品批次不符合规定的产品质量标准，无法确保用药安全;

关键投诉率指标为质量系统指标，与产品质量密切相关。

(3) 确认的检验结果超标(Out of Specification，OOS)发生率

确认的OOS发生率指在度量期间，所有确认的有OOS的批次数在所有经实验室处理批次数中的比例。此指标为生产系统指标，是对产品质量的测量。

(4)未确认的OOS率

未证实的(未确认的)OOS率指在度量期间，所有未确认的OOS数在所有检验批次数中所占的比例。此指标为实验室系统指标，且与质量系统密切相关。

(5)一次合格率

一次合格率指在度量期间，未进行重新加工或返工的批次在最终放行销售的总批次数中所占的比例。此指标为生产系统指标。

(6)按时完成的产品年度质量回顾率

按时完成的产品年度质量回顾率指在度量期间，按照预先制定的到期日期完成的产品年度质量回顾数占需要进行产品年度质量回顾的总产品数的比例，其根据需要进行产品年度质量回顾的总产品数的变化而变化。此指标为质量系统指标，也是基于产品的指标。

(7)纠正和预防措施(Corrective and Preventive Action ,CAPA)有效率

CAPA有效率指在报告期间，进行有效性评估的所有CAPAs数中被有效执行的CAPAs 所占的比例。有效CAPAs指在进行有效性评估的所有CAPAs中，一些CAPAs执行后，质量问题被解决和/或没有再次发生，且没有出现非预期结果，这些CAPAs称为有效CAPAs。

3、度量指标评价，评定企业或产品统计结果是否符合规定的准则及条件，对度量标准、度量流程、度量方法、度量对象等做出评估。

4、预测，度量数据是有效估计的基础，可以在企业或产品或者质量管理趋势方面进行推理并提示采取措施。

5、控制，根据度量获得的数据控制制药企业或产品生产过程中关键活动。

6、改进，根据度量信息，确定改进的机会。

质量度量应遵循的方针

(1)根据需要和目标建立度量指标并予以维护;(2)质量度量方法只是达到目的的手段，而其本身并不是目的;(3)以应用度量结果为中心，而不是单纯为收集数据而搜集数据;(4)规定度量指标，以处理度量目标，但是要注意度量数据本身可能存在瑕疵、不精确或不稳定;(5)说明如何获得并存储度量数据，相关人员的职责分工需要明确;(6)规定如何对度量数据进行分析和报告，并且安排优先顺序;(7)输出度量结果。包括：获得指定的度量数据;分析并解释度量数据;管理并存储度量数据、度量规范和分析结果;向所有有关的利益相关者报告度量和分析活动的结果。

质量度量机遇与挑战

建立用于收集和评估质量度量数据的基础设施和系统是一项复杂的工作。

质量度量将适用于所有企业和所有剂型，包括原料药生产商、包装商、质量控制实验室和国内外的生产商。

FDA质量度量系统的目标就是支持基于风险的、更为有效的现场检查计划。现场检查计划能够关注到更多操作问题，并能提高检查的持续性以及检查报告的合理性。战略计划办公室的分析人员Neil Stiber表示“质量度量可以通知检查频率，帮助FDA设置检查的优先次序，并在检查期间识别产品和目标过程”。

质量度量的实施还存在挑战，比如：

在不同公司、相同领域的不同公司以及不同领域的不同公司 (如，口服剂型、不同类型的注射剂、生物制品、药物实体等) 以及不同的工艺与技术类型 (如手动vs. 自动)中如何实现指标的一致性?

指标是否真的反映了质量和/或合规性?

指标以工厂、产品还是公司划分?

质量指标是否会导致未预见的结果?

指标的引入是否会导致不可接受的行为、行业或监管者?

FDA期望在接下来的几个月发布指南草案，并召开相关会议进一步讨论有关该指南的建议。这些在2015年底完成，并于2016年开始实施该指南。

FDA关于质量度量实施进展情况

1、质量度量计划自2013年春季由FDA提出。主要目的包括：

通过采集和分析企业上报的质量度量数据，预测药品短缺

制定基于风险的检查计划

为药品买方和支付方的采购和报销决策提供有意义的生产质量指标支持

2、2013年以来，FDA协同领导了许多行业会议以识别合适的指标。质量度量计划提出以来，ISPE、美国注射剂协会(Parenteral Drug Association，PDA)、美国药物研究和生产联合会(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA)等机构分别发布了白皮书。利益相关方和行业组织多次召开学术会议和研讨会，对质量度量的选取、定义、采集和计算方式等问题逐渐达成共识。

3、2014年9月16~17日，FDA联合药品质量研究学会(PQRI，Product Quality Research Institute)举办研讨会，与业界、学术界、药监界一同探讨药品质量的最新议题，以实现新时期药业的愿景：不借助大规模监管，形成最大程度地有效、敏捷、灵活，能可靠生产高质量药品的药品生产行业。质量度量是会议的主要议题之一。

4、FDA初步明确了度量的采集频率和范围，要求工厂按年度上报每个药品(按药品申请)的季度数据。并进一步强调，上报质量度量数据是法律要求，需要满足2012年通过的《食品药品管理局安全与创新法案》第VII编的规定。如果工厂拒绝上报质量度量数据，药品可能以掺杂论处，工厂和产品可能面临更高频率、更加严格的检查和审评。对于海外生产企业而言，可能得到进口禁令。

5、2015年FDA关于质量度量的推动计划

2015年1季度：召开公开会议

2015年1~2季度：关闭案卷，参考评论意见，修订指南

2015年3季度：发布最终指南

2015年4季度：开始正式采集和分析数据

FDA申明，采集和分析数据的首年，将是FDA与业界学习、磨合的安全港时期。

结语

FDA将要实施的新检查手段质量度量，各企业提供“质量水平的数据”给FDA，FDA通过这些数据了解质量体系的维护情况，判断企业的质量体系如何影响医药产品的质量。质量度量对我国乃至世界各国的制药行业影响都非常大，如果这种检查方式得到实施，影响的不仅仅是企业，还有公众;FDA的关注重点将不仅仅是合规，而是质量。

质量度量对我国制药企业也提出了挑战，包括质量风险管理方法的应用，质量度量指标的建立，统计系统的建立，如何提供高质量、准确而及时的统计数据等，也是我们后续需要面对解决的问题。

【参考文献】

[1]国家食品药品监督管理总局(CFDA)，中国，药品生产质量管理规范(2010年修订)，2011年03月;

[2]ICHQ10 Pharmaceutical Quality System制药质量管理体系，Finalized June 2008。