问题的提出

药品生产质量管理规范[1]第三条：本规是药品质量管理体系一部分，是生产管理和质量管理控制的基本要求，旨在最大限度降低药品生产过程中污染、交叉污染、混淆、差错等风险，确保持续稳定生产出符合预定用途和注册要求的药品。在小容量注射剂实际生产过程中，湿热灭菌真空检漏淋洗后常用烘干干燥(烘房或烘箱)，由于安瓶干燥时间长、安瓶干燥后易粘结(如利巴韦林注射液、硫酸卡那霉素注射液、氯化钾注射液等)，导致安瓶印字包装、安瓶贴签包装不能正常生产，造成半成品积压，使药品生产过程中发生混淆、差错等风险的可能性较大，结合质量风险管理第十三条采用前瞻评估方式，运用风险管理工具失效模式与影响分析(FMEA)[2]，对质量风险进行评估。

工艺步骤为：安瓶干燥;失效模式为：干燥时间长、干燥后易粘结成团;最差情况为：导致安瓶印字包装、贴签包装不能正常生产，造成半成品积压，使药品生产过程中发生混淆、差错等风险的可能性交大;严重性为：高;可能性为：高、可检测性为高，风险优先性为高风险。

采取的措施为：变更烘干干燥为离心干燥新方法，根据实际生产情况及历史生产经验，选取具有代表性、不易生产的品种规格进行干燥生产效率检查、安瓶印字包装检查和安瓶贴签包装检查，以充分论证离心干燥新方法的重现性、实用性和风险控制的有效性。

实验方法

选取不同规格小容量注射剂(1 ml利巴韦林注射液、2 ml硫酸卡那霉素注射液、10 ml氯化钾注射液)在湿热灭菌真空检漏淋洗后，分别采用离心干燥新方法，在高速旋转离心力作用下，将安瓶外壁残留水甩干，利用药液余温使安瓶外壁潮湿气体自然干燥。

小容量注射剂干燥生产效率检查

试验方法：小容量注射剂(不同品种规格)每次各抽取100盘进行离心干燥，连续进行3次，分别对生产效率干燥时间、干燥温度和安瓶干燥是否粘结进行实验，以检查其重现性。合格标准：干燥快速，自然干燥，安瓶干燥后不粘结。小容量注射剂干燥生产效率检查结果(见表1)

结果：按离心干燥新方法进行干燥，经过对上述不同品种规格小容量注射剂(1 ml利巴韦林注射液、2 ml硫酸卡那霉素注射液、10 ml氯化钾注射液)的干燥时间、干燥温度和安瓶干燥结果对比得出，干燥时间较短、干燥温度为自然干燥，安瓶干燥后无粘结现象。

小容量注射剂安瓶印字包装检查

试验方法：小容量注射剂(不同品种规格)安瓶干燥后，各抽取50盘进行安瓶印字包装，连续进行3次，每次各抽取10盒共计100支进行安瓶印字包装检查，连续进行3次，分别对安瓶印字包装检查字迹是否清晰、数据是否完整进行检查，以检查其重现性。合格标准：安瓶印字字迹清晰、数据完整，印字合格率>99%。小容量注射剂安瓶印字检查结果(见表2)

结果：经过对上述不同品种规格小容量注射剂(1 ml利巴韦林注射液、2 ml硫酸卡那霉素注射液、10 ml氯化钾注射液)的安瓶印字检查结果对比得出，安瓶印字字迹清晰、数据完整，印字合格率达100%，符合标准要求。

小容量注射剂安瓶贴签包装检查

试验方法：小容量注射剂(不同品种规格)安瓶干燥后，各抽取50盘进行安瓶贴签包装，连续进行3次，每次各抽取10盒共计100支进行安瓶印字包装检查，连续进行3次，分别对安瓶贴签包装检查粘贴是否牢固、是否端正平整进行检查，以检查其重现性。合格标准：安瓶贴签粘贴牢固、端正平整，贴签合格率>99%。小容量注射剂安瓶印字检查结果(见表3)。

结果：经过对上述不同品种规格小容量注射剂(1 ml利巴韦林注射液、2 ml硫酸卡那霉素注射液、10 ml氯化钾注射液)的安瓶贴签检查结果对比得出，安瓶贴签粘贴牢固、端正平整，贴签合格率达100%，符合标准要求。

结论

经过对不同品种规格小容量注射剂(1 ml利巴韦林注射液、2 ml硫酸卡那霉素注射液、10 ml氯化钾注射液)进行干燥生产效率检查、安瓶印字包装检查和安瓶贴签包装检查得出：离心干燥新方法安瓶干燥操作方便、干燥快捷，干燥后无粘结现象。安瓶印字字迹清晰、数据完整，安瓶贴签粘贴牢固、端正平整，各项检查重现性好、离心干燥新方法实用性强。在采用该方法的生产过程中生产顺畅，半成品包装生产一次性合格率较高，未产生新的风险。彻底解决了由于安瓶干燥时间长、干燥后粘结导致的安瓶印字包装、安瓶贴签包装不能正常生产、半成品积压可能出现的半成品混淆、差错等高风险，风险控制措施有效、重现性好，可在小容量注射剂大生产中推广应用。

讨论

在实际生产过程中对于小容量注射剂可能出现的半成品混淆、差错等高风险，应通过制定岗位管理规程和操作规程加以控制。在同一生产区域或生产线绝对不同时生产2个品种规格，配备与生产规模相匹配的设备和足够的人员，加强生产现场过程控制，是降低甚至杜绝混淆、差错等高风险的关键措施和有效措施。在实际生产过程中该方法是否适用于其他类似剂型(口服液西林瓶、糖浆剂西林瓶和冻干粉制剂西林瓶)不同规格、不同品种的干燥包装生产还有待于进一步研究。

参考文献

[1]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].北京:人民卫生出版社, 2011-03;

[2]何国强主编.制药工艺验证实施手册[M].北京.化学工业出版社，2013年6月第一版.第40-47页。