高活性固体制剂生产设备和技术的应用

江舒适，方策 2020-12-24

随着医疗技术的迅速发展，越来越多针对特殊病症的特效药在市场上被应用——其中一部分特效药具备高活性或高毒性的特征，它们在生产过程中存在对人体造成危害的风险。因此，越来越多的药企对制药设备提出了高密闭生产的要求。

文/ 江舒适，方策

本文作者江舒适系浙江迦南科技股份有限公司机械工程师；方策系浙江迦南科技股份有限公司机械工程师。

制药行业一般使用职业接触限值（OEL）来反映劳动者在职业活动中长期反复接触对机体不引起急性或慢性有害健康的容许接触水平。《中国制药工业EHS指南（2016版）》将药物按危险类别分为5个等级（即OEB1-OEB5），以此来界定相关生产设备需要使用的密闭措施以及应达到的密闭条件。

为保护操作员工的人身安全，OEB3等级（OEL＜100 µg/m3）的药物在生产过程中需要评估是否进行高密闭生产，而OEB4（OEL＜10 µg/m3）和OEB5（OEL＜1 µg/m3）的药物在生产过程中则必须应用高密闭的生产设备和技术。本文将介绍在固体制剂生产过程中常用的几种生产设备和技术。

1高密闭设备和技术介绍

1.1隔离器配料站

一般而言，高密闭产线的制药配方中对人体无危害的物料占绝大部分，这些物料可以使用无尘投料站直接加到料斗里；而对人体有危害的物料，则需要在隔离器内进行拆袋、称量和投料。

迦南高密闭湿法制粒线

隔离器配置有进风机和排风机，以实时调节工作腔室内的压力，在隔离器内形成一个“微负压”的状态，以此与生产环境保持压力阶梯。隔离器的使用风量较小，一般采用洁净室内取风/排风的方式进行空气交换，所以对过滤器的要求较高，通常会使用带“Push-push”结构的高效桶式过滤器。这种结构的过滤器可以通过简单的操作在洁净室内更换，非常适合在隔离器配料站这种风量不大的设备上应用。

隔离器的操作面配有一个或多个采用气囊密封的玻璃操作门，并会根据客户拆包、称配、投料等要求配置多个操作手套，便于操作人员在隔离器外对内部的设备和物料进行安全操作。隔离器的侧面或者底部会配置一个连续套袋装置或快速传递接口（RTP），用于在操作过程中转移废料/废袋。

固体制剂生产中常用料斗周转物料，所以需要在隔离器上配置剖分阀（也称为SBV、αβ阀等），用于对接料斗，剖分阀通常安装在隔离器下方。

隔离器技术不仅可以应用在配料和投料上，还经常被应用于其他在生产过程中需要手动介入操作的高密闭设备上。

1.2制粒设备：整粒湿法混合制粒机、沸腾干燥机、干式整粒机

高密闭生产线中的工艺设备，在保证生产功能完整性的前提下，还需要考虑如何最大程度地降低生产全过程中有害物料的暴露量。

1.2.1湿法制粒机

在条件允许的情况下，理想的状态是在隔离器内完成配料后，直接将原料药投入到湿法制粒机内。这种方式对厂房的布局要求很高，所以出于适用性和密闭性的考虑，高密闭生产线上的湿法制粒机一般采用“料斗重力落料”的方式加料：在湿法制粒机靠近制粒缸体的侧边装一台料斗提升加料机，以提升料斗并与湿法制粒机缸盖上的剖分阀对接，实现密闭加料。

湿法制粒加料剖分阀

湿法制粒机所有可能与物料接触的活动部件，都需要采取相应的密闭措施。例如，缸体与缸盖之间采用气囊密封，主轴与制粒刀轴采用气密封等。设备上的过滤器等需要与外界进行空气交换的部件，则需要连接至相应的空气处理系统（至少H13过滤等级）中，避免对人体有害的粉末暴露到生产环境中。

湿法制粒机在生产过程中，因为搅拌主轴和制粒刀轴的气密封机构需要不断往缸体内通入压缩空气，即使有过滤器可以泄压，缸内仍然会处于一个相对正压的状态，导致物料暴露的风险提高。为此，需要通过空气处理系统的程序设计，使缸体内部在生产过程中保持“负压”状态，从而降低暴露风险。

在保证生产过程的高密闭性之外，还需要考虑清洁与维护时的安全性。为此，湿法制粒机内部需提供足够的清洗覆盖面积，对设备内与物料接触的表面进行在位清洗，难以完全实现在位清洗的地方也需要保证完全润湿，为人工清洗提供安全的环境。

1.2.3沸腾干燥机

从湿法制粒机到沸腾干燥机的物料转移可通过真空密闭上料方式实现，这是一种既便捷又可靠的做法。

沸腾干燥机主机的各处需要在生产过程中保持密闭，各缸之间的密封建议采用“充气密封”方式，配置相应的监测和报警系统，确保干燥过程的密封性。排风系统需配备带高效过滤器的除尘器，并应用袋进袋出（BIBO）技术，提供相对安全的维护和检修环境。沸腾干燥机在生产过程中可能需要取样，因此还要配备一个“密闭取样装置”，在取样过程中也需要防止粉尘泄漏。与其他设备一样，沸腾干燥机也需要配置可以覆盖所有物料接触面的在位清洗结构。

高活性药物通常具有较高的价值，在生产车间的空间允许的情况下，沸腾干燥机可以配置“翻板出料”功能，以提高物料收得率。

1.2.3干式整粒机

因为不能在生产过程中移出沸腾干燥机的物料仓，干燥完成的物料可通过真空上料机或耐负压缓冲罐转移到整粒机中。

整粒机的出料口需配置主动剖分阀，以便与混合料斗上的被动剖分阀连接，物料经过整粒后直接落入混合料斗。

整粒机上需要配置在位清洗系统，并且清洗系统需要保证不影响整粒过程；为保证排水过程的密闭性，整粒机需要额外配置一个适用于主动剖分阀的“排水装置”，将清洗后的污水引至指定的地漏中。

1.3混合设备：料斗混合机

在生产高活性固体制剂过程中，需要最大程度地减少物料在不同设备或容器内的转移过程，以尽可能减少粉尘暴露的环节。所以可以更换料斗的“料斗混合机”是非常适合的混合机类型。

混合料斗需要配置1个或2个被动剖分阀，以实现与工艺设备的密闭对接和物料转运。如果配置1个剖分阀（进料/出料共用），在使用过程中需要频繁翻转料斗以接料或者出料；而配置2个剖分阀（进料/出料各配1个）的方式，虽然操作更方便，但成本会有所上升。

1.4包衣设备

应用在高密闭生产线上的包衣机的主要技术难点：设备高密闭、喷枪调节系统和在线取样功能。

为保证生产过程的密闭性，包衣机的进料/出料系统需要考虑使用剖分阀；包衣机的所有视窗、检修门和操作门，以及其他内外连接部位均需要采取有效的密封措施；除此之外，相应的安全检测和连锁报警等功能也需要完整配置，以增加设备的安全性。

包衣过程中的进风、排风系统需要经过高效过滤器处理，以使最终排放的气体不至于暴露过量的有害粉尘。在生产过程中不能打开包衣机的操作门，因此喷枪的雾化、高度和角度等参数都需要自动或远程调节；或者额外给包衣机配置一个隔离器，但采用这种方式，操作仍然不方便，特别是应用在大型包衣机上时。因为同样的原因，包衣机也需要配置一个“密闭取样装置”，以应对生产过程中的取样要求。