2013年年终CFDA宣布“已有796家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订药品GMP认证。全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%，2014年1月1日起未通过新修订药品GMP认证的无菌药品生产企业(或生产车间)必须停止生产。”虽然仍有近40%的企业未能通过认证，这些企业生产的品种覆盖《国家基本药物目录》(2012年版)中收载的全部无菌药品;国家医保药品目录(2013年)中收载的无菌药品覆盖率也达98.7%;总体产能已达到2012年无菌药品市场实际需求的160%以上，能够满足市场供应。由此可见，绝大多数无菌注射剂品种产能严重过剩。通过认证企业绝大部分属于大型或较大型企业，近40%未通过的基本上都是小型企业。部分规模小、效益差、产品无市场、质量管理水平落后的企业，将逐步被淘汰出局是符合优胜劣汰的客观规律，有利于产品结构调整、提高产品质量与国际标准接轨。

众所周知，无菌药品质量事关患者生命安危，因为药品通过注射或创口直接给药，虽然疗效快但风险大，因此“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染……无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。”也就是说，无菌及质量控制必须始于设计贯穿于生产全过程。

无菌药品按生产工艺可分最终灭菌产品和非最终灭菌产品，后者生产过程控制更加严格。《GMP》的核心是防止差错、混淆和污染与交叉污染，因为，任何所用药品产生的差错、混淆、污染与交叉污染都会使患者付出生命或健康的代价。《规范》的修改体现我国药品质量和生产技术与国际标准接轨的决心和我国健康水平和药品质量标准的提高，也充分体现“以人为本”国家政策。作为医药工作者认真执行《规范》是义不容辞的责任。医药生产企业实施《GMP》主要包括三个方面：湿件、软件和硬件。湿件系指各级人员的配制和素质，素质含有职业道德和业务技术水平;软件包括规章制度、技术标准、工艺及操作规程等;硬件主要是厂区位置、厂房总体布局和车间工艺流程布置、设备管道等的设计、施工质量等，而工程设计是产品质量控制的源头之一。本文仅就工程设计，尤其是无菌药物制剂生产厂房的设计风险评估略谈见解。

厂址选择与厂区布局

无菌药物制剂生产厂房设计应以“GMP的防止药品产生的差错、混淆、污染与交叉污染”的指导思想放在首位。在厂址选择是应关注周围可能产生的污染源，防止对生产区域造成污染。应选择空气清新，交通便利，城市公用设施(或规划)较完备的地区设厂。在厂区总体布局上须遵循以下基本原则：生产车间的位置应该处于主导风向的上风侧，避免受到产生污染物车间的干扰。与其他建筑物及构筑物要有合理的距离，提高厂区建筑容积率和绿化面积，其绿化系数尽可能不低于40%，为无菌药物生产车间创造良好的卫生环境。各功能车间布局应考虑物资流程，物资运输需避免往返，建筑物之间留有适当空间，防止出现差错。

流程选择与车间平面布置

无菌厂房设计除应该具有医药洁净厂房设计的通则以外，还必须兼备无菌制剂厂房所具有不同产品的特点要求。车间的硬件设施是为生产服务,生产符合质量要求的药品,而生产过程是由人来控制,故布局应以方便操作为原则;不同剂型其生产工艺,质量要求均有不同,基至同一剂型,不同岗位其生产环境的净化级别也不相同,故严格控制污染源是工艺设计的责任,采用先进设备,提高自动化水平和联动化程度,确定一条先进合理的工艺流程为良好的车间布局创造条件。应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。无菌药物生产车间必须理顺人流、物料并按工艺流程合理布局，人员、物料必须经过必要的净化程序进入相应洁净等级的生产区。应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B 级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作;生产区应按洁净等级明确分区，原则上洁净等级最高者处于中心区，其相邻为次一级洁净区，洁净区与非洁净区之间应设缓冲区保护，在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力;按生产操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后两种较为合理。按照物料品种及生产流程需要设置必要的中间站、清洗室和中间体检测室;洁净室净高一般为2.6 M,个别因设备安装检修需要可局部提高，以避免能源浪费;无菌生产的 A/B 级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。合理的布局布不仅可提高劳动生产率、降低操作人员的劳动强度，而且可降低差错和污染的风险。

确保洁净室的净化参数的稳定

洁净室控制污染的途径

操作人员的活动与设备运行是洁净区不断产生的污染源，应有效阻止室外的污染侵入室内、控制污染源减少污染发生量、迅速有效地排除室内已经发生的污染物。影响洁净区洁净度的因素是多方面的，风量、风压、空气过滤器的效率等，洁净室的重新污染来自于人的运动、呼吸和设备的密闭性能与机械的运转，故实现设备的自动化、联动化和自净化及生产线的密闭化，可以减少操作人员及其活动。应该指出：人是洁净室的主要污染源，限制洁净区人数和控制人的活动无疑可以减轻污染的风险。稳定净化参数除确保空调净化系统运行参数稳定外人员控制、设备密闭和智能化不可忽视。

在过去，对洁净区参数测定多数是采用静态测定，这无疑是降低监测标准。这次认证检查均以动态为检查测定标准。附录对洁净区单独列为一章，其中第九条明确规定无菌药品洁净级别分为四级，如表1。

A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36~0.54 m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。C 级和D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。对无菌药品洁净区的微生物检测动态标准也作出明确规定，如表2。

只有严格执行《规范》附录的洁净等级规定，洁净区的洁净度的稳定方有保障。

洁净室的建筑、围护结构

洁净室的空间要合理，不可盲目追求宽敞、豪华，也不可为追求节能片面压缩生产操作空间，一般医药洁净室高度2.6 M，局部因设备安装检修需要靠适当提高，避免浪费能耗。

对洁净室和生物洁净室的顶板、壁板应该表面应不易脱落、开裂及产生灰尘、表面平整性好、耐久耐冲击性强、防水性能好、保温性能好、防静电感应、防火等。双面板连接要平整，板与板之间是内置式铝或PVC方管连接形成一连续自支承结构的墙。两块板之间的接缝处用硅胶密封处理。龙骨转角全部圆弧过渡，自动下密封条。门与门框密封平整连接。双层玻璃窗应避免结露，避免空腔集尘，与墙面平面连接。地面可以采用环氧树脂自流平、PVC卷材和环氧树脂彩砂地面等并添加抗静电表面的特殊材料处理，地面颜色以不同洁净区区分。

所有风口的连接处均应用密封胶密封处理，防止洁净区空气泄漏，保持风压的稳定。

生产工艺设计的防错治污手段

从软件方面，加强规程、记录和质量标准的管控着手，工艺规程执行和质量标准的监控主要是防止差错混淆的发生，清洗、消毒灭菌等卫生规程的执行主要是避免污染和交叉污染的产生;硬件中的设备、管件的选择和配套则是防止差错、污染和交叉污染的基础。下文就工艺设计中的生产路线及装备选择作简要叙述。

杂质微粒与热原的来源及防止

原料药通常有化学合成、微生物合成、中药提取物等类型，成品质量是任何无菌药品质量控制的源头，因此，必须抓住质量控制这个纲。工艺路线不仅涉及产品质量，同时对与构成成本有关的物料、能源消耗，与产生副产物的利用、污染物的治理带来影响，所以工艺路线选择需关注上述因素。

成品工序包括精制、过滤、干燥和包装，精制结晶所用溶剂不仅要检测浓度、吸附剂的吸附率，还要检测杂质微粒和微生物与热原不得超过质量控制标准。

结晶 不同结晶方式对晶型与纯度有一定影响，一些无菌原料药成品，则以重结晶进一步精制，使晶型、含量、澄明度、热原等质量指标有充分保证。结晶罐的结构、管道及其管件系统必须利于清洗、消毒灭菌。搅拌轴的润滑剂及填料函结构应该满足卫生要求。目前，中小企业多数品种沿用间歇式的结晶罐，搅拌以锚式搅拌、框式搅拌居多，有些产量大则采用连续结晶器，如德国卧式38/14.5M2型的卧式螺带式运动结晶机及立式65M3连续结晶机。

过滤 饱和溶液需预处理，结晶料液需要滤干。故过滤是成品岗位很重要的一道工序，无论是供结晶之用还是供喷干、冻干操作均须用饱和溶液，其过滤需用不同精度要求的滤材进行过滤以符合口、针剂的不同质量指标。尤其是针剂需根据可灭或不可灭产品通过不同孔径以滤除不溶性杂质微粒、残存的微生物、细菌内毒素，对不可灭菌产品则有更高的无菌要求，要防止结晶过程中，不溶性微粒包于晶体内，导致配成注射液后澄明度、无菌不合格。传统上无菌成品工序要经过过饱和溶液的过滤、结晶、晶体过滤、干燥等，近十几年来，喷雾干燥和冷冻干燥法的应用，尤其是对热敏性药品不可单纯采用灭菌方法消灭微生物和细菌内毒素，而是采用不同精度的多级过滤来滤除微生物、细菌内毒素以保证药品质量。现在随着技术的进步，集结晶、过滤、洗涤和干燥功能为一体的设备投入使用，不仅节省工序，同时减少中间环节造成的差错和污染。其特点是可按操作指令对罐体进行定位，结晶(在此阶段按工艺要求控制使搅拌器放置在能达到生产循环所需的较好的混合位置);压滤(在罐内加压下过滤，并用搅拌器压平滤饼);洗涤循环(加溶剂，使滤饼再次淤浆化进行搅拌，然后过滤分离);真空干燥(设备的全部表面包括轴、叶、片均加热，当旋转及用叶片处理时，滤饼移动并混合又处于真空状态，顶部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收装置);鼓风干燥(在搅拌下，干燥热风从顶部注入并自底部排出);卸料(产品达到干燥程度时，通过侧卸料阀自动卸料)。干燥，有些产品可采用饱和溶液通过喷雾干燥和冷冻干燥等方法获得无菌产品。

无菌药物制剂

无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。无菌药物制剂的生产过程分可灭菌和不可灭菌两类，最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。在这种环境下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的灭菌工艺，将确保产品的无菌要求。而不可灭菌工艺则在无菌操作前或操作过程中，对于已灭菌的药品、各种部件、容器或密封组件的手工操作或机械操作可能产生污染风险进行严格控制。在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封，这是非常关键的。相对于最终灭菌工艺，无菌操作工艺存在更多的可变

因素。

十年前国内已从仿制走向创新开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP规范生产要求的无菌粉针分装、无菌冻干粉针分装、西林瓶无菌液体灌装、大输液灌装、安瓿洗烘灌封等联动生产线。这些联动生产线的共同特点是：集分洗、装(灌)、封口于一体，结构紧凑、操作人员少、占用洁净区域面积小;具有高效节能低噪音振动小、装量准确、封口严密优点;各种技术参数采用PLC可编程控制屏显人机对话操作方便;工艺用水、气均经高精度过滤、压力、具有流量均可自动调节机能，洗涤完全符合洁净要求;整线按洁净度要求需要设置不同级别的层流保护;屏显智能控制实现各动作多级压力、变频调节速度，合理控制机器运行，并能自动诊断故障和报警显示。

不可灭菌产品 不可灭菌产品生产过程除分装(螺旋分装机设备部件被污染或气流分装时空气分级过滤失效气流产生污染等风险)外，最主要是包装容器(玻瓶、胶塞、铝盖)在清洗干燥灭菌存在污染的风险。自动控制例如哈尔滨飞机(民品)公司的粉针分装线、上海新旭发公司的粉针分装线及冻干粉针灌装线。新旭发的西林瓶联动线，抗生素瓶洗、烘、灌、加塞全自动生产联动线完全按照GMP标准专为抗生素瓶生产设计的高质量，高产量的联动线。南京博健公司与美国合作开发300瓶/min无菌粉针分装生产线。系采用模块化设计方案开发的成套设备完整的无菌分装粉针剂生产线包括：洗瓶机、干热灭菌隧道、螺杆式无菌分装机、或气流式无菌分装机、轧盖机、贴标机等单台设备组合。这些单台设备可完美的组合一条技术均匀、布局紧凑合理的生产线，其产量可达

12 000～36 000瓶/h。

可灭菌产品 大容量和小容量注射剂存在药液配制、过滤、药液输送系统、灌装、包装容器洗涤灭菌失当被污染的风险与灭菌柜灭菌参数控制失灵或包装容器密封不严受微生物污染的风险;现在，注射剂联动生产线的广泛应用使微粒和微生物污染的风险大为降低，正确选择应用蒸汽灭菌柜是杀灭可能残存微生物的最后手段。

大容量注射剂是我国在大输液行业近百年的发展历史中，大输液的包装技术经历了几次重大的改革，主要有玻璃瓶包装(玻瓶输液)，PE、PP塑料瓶包装(塑瓶输液)，PVC单层塑料袋(PVC软袋输液)和PE、PP等非PVC多层复合共挤膜包装(非PVC软袋输液)4种类型。非PVC膜软袋大输液生产线由制袋成型、灌装与封口三大部分组成，可自动完成上膜、印字、接口整理、接口预热、开膜、袋成型、接口热封、撕废角、袋传输转位、灌装、封口、出袋等工序。SRD系列、SRS(双软管)系列、SRDF(多室袋)系列非PVC膜软袋大输液生产线。湖南千山、楚天等开发的液玻瓶、塑料瓶、非PVC膜软袋大输液生产联动线。

我国2013年产量达到115亿瓶(袋)全国人均13.6瓶(袋)，远超过国际人均2.5～3.3瓶(袋)，所以此次淘汰一些落后产能，实现产品结构的调整，有利于健康水平的提高。现在我国软袋输液年产达到22亿袋，但玻瓶包装仍超过80%，国际上仅占30%左右，所以软袋扩产将是大输液的发展趋势。

非PVC膜软袋大输液生产线由制袋成型、灌装与封口三大部分组成，可自动完成上膜、印字、接口整理、接口预热、开膜、袋成型、接口热封、撕废角、袋传输转位、灌装、封口、出袋等工序。SRD系列、SRS(双软管)系列、SRDF(多室袋)系列非PVC膜软袋大输液生产线。

可灭菌产品，由于生产过程中仍然难免有微生物、细菌内毒素存在，因此，消除上述污染需通过灭菌方法，对比各种灭菌方法，蒸汽湿热灭菌由于灭菌温度低、穿透力强、作用快而使其效果优于干热法。压力蒸汽法是所有湿热法、热力法、物理法及所有消毒灭菌方法中的首选方法，近年来有关湿热灭菌设备为适应各种需要，开发了不少新型设备，但均是在压力蒸汽消毒灭菌柜的基础上发展起来的。选择灭菌器时这首先要保证柜室内空载热分布要一致，如要求灭菌柜的有限灭菌室内各点的温度与其均匀温度的差值≤1℃，还要尽可能消除“冷点”及“冷点”与均匀温度间的偏离(≤2.5℃)。热力穿透时间，即从灭菌柜内达到灭菌温度至灭菌物品中心部位也达到灭菌温度所需时间这是衡量灭菌柜的另一个重要指标。湿热灭菌柜的基本要求：消毒灭菌效果的可靠性与有效性 、验证结果的精确度与重现性高、适用范围的针对性强和运行的经济性佳、操纵条件的适应性强和操纵方法的简便性好、安全系统的可靠性好。

湿热灭菌的相关参数 ：D值 即微生物的耐热参数,是指一定温度下,将微生物杀灭90%(即使之下降一个对数单位)所需的时间,以分(种)表示.D值越大,说明该微生物的耐热性越强,不同的微生物在不同的环境条件下具有各种不同的D值;Z值 即灭菌温度系数，是指使某一生物的D值下降一个对3单位，灭菌温度应升高的值(℃)，通常取10℃;FT值 为灭菌程序所赋予待灭菌品在温度T下的灭菌时间，以分(种)表示; F0值 即标准灭菌时间，是灭菌过程赋予待灭菌品在121℃下的等效灭菌时间，即T=121℃为标准灭菌时间，以分(钟)表示;灭菌率L值 是指在某温度下灭菌1分钟所相应的标准灭菌时间，即F0 和 FT的比值(L= F0/FT);灭菌保证值SAL 为灭菌产品经灭菌后微生物残存概率的负对数值,表示物品被灭菌后的无菌状态.按国际标准,规定湿热灭菌法的灭菌保证值不得低于6,即灭菌后微生物存活的概率不得大于百分之一。压力式蒸气灭菌器适用于制药行业玻璃瓶、塑料瓶和软袋装大输液的灭菌，辅助真空或真空加色水联合检漏工艺，还可用于安瓿、口服液和小输液瓶的灭菌检漏;此类灭菌器包括SD/OD系列安瓿蒸汽灭菌器、ASMD系列安瓿水浴灭菌器、PSMP系列塑料瓶大输液水浴灭菌器、XPSM系列旋转式水浴灭菌器等，此外还有热空气为介质的RFM系列软包装通风干燥式灭菌器。湿热灭菌柜需满足下列基本要求：消毒灭菌效果的热分布和热穿透的可靠性与有效性;对灭菌参数验证结果的精确度与重现性高。

结论

总之，无菌药品的质量保证是靠精心设计、精细施工、严密制度、认真操作、严格把关及稳定的洁净生产环境、先进的工艺装备来保证。工艺装备是产品内在质量核心，它包括设备的结构和加工精度、药液输送管道管件的防污及过滤程序和精度以达到防止遭受生产过程的微粒、微生物和细菌内毒素污染，此外对于可灭菌产品灭菌器及其介质的控制(满足工艺要求的纯化水、压缩空气)是杀灭微生物的最后保证。