Imbruvica的四重奏

Imbruvica (ibrutinib)是BTK抑制剂，用于淋巴瘤和慢性淋巴白血病。这个新药如此引人瞩目，竟让美国FDA一口气给以予了突破性药物、优先审评、加速批准和孤儿药四重批准。

而此药的制药商Pharmacyclics，一个摇摇欲坠，默默无闻的生物科技公司也因此一药惊人，以210亿重金在2015年被艾伯维揽入怀中。

Pharmacyclics诞生于1991年，由两位斯坦福大学好友共同创立。融资来自凯鹏华盈。

四年后的1995年，公司首次公开发行，带来了超过2500万美元的资金，让其在后来十年专注新药研发。

谁曾想，Pharmacyclics随后命悬一线，濒临破产。它的最有希望新药以失败告终。公司的首席化学家，联合创始人和整个董事会辞职，而新任CEO对生物技术几乎一无所知。

然后公司遭遇经济衰退打击。沮丧，失望。

所有它剩下的只有一个单一化合物，花小钱买到手，因为没有人对这个化合物寄予希望。

如今，这个当时鲜为人知的化学品，现在叫Imbruvica的药，已经上市。公司股票也从2美元飙升至261美元。

2015年早些时候，做为硅谷历史上最大的收购之一，制药巨头艾伯维收购了位于山景城Sunnyview的公司，代价为 210亿美元。

这个从濒死挣扎到一鸣惊人的故事，折射出在追求治愈疾病的崇高理想背后，是财政压力山大，只有一小部分生物制药公司成功的心酸往事。

更为深刻的启示是，救了Pharmacyclics的药物也帮助了许多一度绝望的病人，而且帮助实现了公司创始人的最初的目标：击退癌症。

“与癌症作斗争的教训就是永不放弃。如果一件事情对你很重要，你就必须继续奋斗，”本身就是癌症幸存者的联合创始人乔纳森·Sessler说，“这是一个不停奋斗的故事。”

个人使命

当斯坦福的乔纳森Sessler(和理查德·米勒相遇时，攻读化学研究生学位的Sessler患上了霍奇金病，一种恶性淋巴瘤。

在2015年受到热捧，并最终代表中国队冲击奥斯卡的电影《滚蛋吧肿瘤君》中，女主人公熊顿也正是因患霍奇金淋巴瘤而辞别人世。

米勒是斯坦福大学的肿瘤科医生和研究员，他当时已经是功成名就，帮助成立了圣地亚哥的IDEC制药。IDEC制药开发出数十亿美元的药物利妥昔单抗，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

两人合作，一起帮助Sessler战胜癌症 - 并且还想帮助别人，发现可以转化为新的治疗药物的分子。

谁也没有想到，有朝一日这个想法会催生了一个价值数十亿美元的生物技术公司。

当时，他们寄托希望在一个叫Xcytrin的药物，相信这个药物可以破坏癌细胞扩散到大脑，提高肿瘤患者对放疗的敏感度。

预计的市场规模很大。估计每年新诊断出患有癌症的患者的一半，约130万人需放射治疗。但是，要进行临床的试验以获得联邦食品和药物管理局的批准，Pharmacyclics需要更多的现金。

在Pharmacyclics最需要的时候，鲍勃·杜根及时到来，成了公司救命稻草。

新CEO不懂制药

杜根是一个精明的商人，但对药物候选毫不知情。此前，杜根已经通过投资于儿童绣花套，新鲜出炉的饼干，欧洲广告牌和机器人技术建立了一个成功的商业集团。

在2004年，他从投资的手术机器人公司Intuitive Surgical获取暴利后，一直在寻找一个新的项目。

像米勒和Sessler一样，他与癌症结有私怨，杜根的儿子在与脑癌抗争中败阵。

“我认为，'如果有一样东西，我可以在这方面有所作为......”，杜根说。

但事情很快变得清晰，Xcytrin不是这个东西。

由于达根投资了该公司的股份，Pharmacyclics对多种实体肿瘤，包括脑肿瘤进行测试，Xcytrin一再遭到FDA的否认。同时，竞争对手的新药却接二连三地超越了它。

终于，沮丧和失望达到顶点。到2007年底，三个初创者不得不承认，Xcytrin永远不会得到FDA的点头。

“我们曾经认为可能的东西，但底线是，它不够好，”米勒说。“我知道，事实残酷，还是事实。”

这个残酷的事实就是，无论多么有前途，只有12%的进入临床试验的候选药物最终被FDA批准供患者使用，根据美国药品研究与制造协会(PhRMA)的安德鲁 Powaleny。而某些药物，如那些用于阿尔茨海默氏症，有99.6%的失败率。平均而言，一个从研究渠道到患者的手中，化学物质新药至少需要10年，超过26亿的花费。

但对于Pharmacyclics的，这个梦醒时分是灾难性的。像许多小型生物技术公司，Pharmacyclics已经在这一个产品押上了所有的希望和资源。

华尔街不留情面， Pharmacyclics股票直线下降到2美元。然后，就当事情不可能变得更糟时，经济衰退打击，新的投资机会随之如风雨中落叶，飘摇不定。

这时，杜根决定行使收购协定，推高自己的股份，控股近四分之一的公司，他随后担任CEO。

他进而指责Xcytrin研究设计水平差，并想继续推进研发，想多了一个临床试验， FDA可能会回心转意。他要求改变，而米勒不同意。

反过来，米勒批评杜根的资格。“他没有医学背景，”米勒说。“我尊重他，但他并不知道什么科学。

“底线是，现实就是残酷的，”他补充说。 “有时事情虽好，但不够[FDA]好。”

随着双方剑拔弩张，米勒离开了公司，带走了超过150万份的股票期权和为期一年的遣散费，包括他的438,000美元的年薪。随后，他又开始成立另一家生物技术公司。 Sessler也离开公司。

整个董事会集体辞职。“我不想呆在那个环境，”米勒说。

但他留下了一件礼物，一个在硅谷历史上最赚钱的B计划。

绝处逢生

2006年，米勒得到高人指点，得知Celera Genomics公司正在寻求出售其研究管道的一些分子化合物。他参观了公司，总部设在硅谷的阿拉米达，恰谈购买一些分子化合物。

一个特别的化学映入他的眼帘。

“他们掩盖了它的价值，”米勒回忆说。 “但我的背景告诉我，这是潜在的非常重要的。”

这个砂砾中的金矿就是Imbruvica(ibrutinib)，B细胞抑制剂。

但是，米勒是血癌方面的专家，他知道的东西要比塞莱拉公司知道的多：在B细胞，这种蛋白是多动 - 以及通过抑制它，癌症的进展可能会延迟。

米勒制定了一项协议，花约 600万的成本，其中 200万现金，购买一些塞莱拉公司的管道候选人，包括这个BTK抑制剂。然后，他招募了大约六个塞莱拉的科学家，以提高化学和更好地了解其作用机制。

“有可能是品种全的原因，塞莱拉最终卖它，”全美生物制药协会BIO的格林伯格说。也许存在毒性的危险。或者，也许他们对小市场上的血癌药物不感兴趣的– 与乳腺癌或结肠癌相比。或者，也许该公司只是有太多的竞争方案。”

“这是一个未知数”，其势不可预测，格林伯格说。

许多药物被遗弃或遗忘在制药公司的管道 - 从来没有达到的患者 - 但也有少数已获救，大获好评。

即使是一鸣惊人的立普妥，也险些胎死腹中。经过动物试验，立普妥表明没有比现有的药物有任何好处，也没有改进生产规模的工艺，制造商华纳 - 兰伯特公司同意只提供一个人体试验的资金。

如今，立普妥继续成为世界上一年卖了数十亿的重磅药。

滚骰子

达根花了6百万美元自己的钱，以保持Pharmacyclics的继续存在，并将化学物质进入人体试验阶段。

公司这时只能孤掷一注。

结果，让人惊呆了。不只是因为 ibrutinib证实能抵御某些癌症，但这样的效果是在减少损害健康细胞。虽然有毒性，它是可以控制。

美国FDA –如今也成为一个新朋友。该机构采用了新的“突破疗法”称号，以加快药物的批准。

在2013年，Imbruvica被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，后来被批准用于治疗其他类型的癌症。它已经在6000多名患者上使用，正在一系列其他癌症进行更多的测试的，甚至实体瘤。

此外，世界46个国家，包括整个欧盟，已批准药物的使用。年销售额预计将达到50亿美元; 如果获得批准治疗其他类型的癌症，销量可以达到每年70亿美元。

虽然Imbruvica不能治愈癌症，如果每天服用它，看控制病情两到三年，也许更多，延长临终病人的生命。

这对于那些没有常规治疗可用的患者，他们的基因意味着他们不会从现有的药物得到帮助。然而，却可以从此药延长生命。此外，这是一个简单的日常口药服丸，不需要静脉注射，像其他治疗方法。而且这不会抑制正常细胞的生产。

作为争取内部细胞型的首个药物，它开辟了研究的一个全新的领域。 主要专利到2026年到期。

“它产生了一个真正的影响，”格林伯格说。“该公司有足够的勇气把它的临床试验，并坚持下去。”

竞购战

Pharmacyclics像一只凤凰从灰烬中升起。员工膨胀到500。它的销售和公司收入暴涨。单片药费为90美元，每名患者的每年治疗成本为9.885万至 13.14万. 患者一定要终身服药，保证了稳定的需求。

公司营业收入增加了两倍多，2013年又上涨了180%。在2014年，收入为73亿美元。

进入2015年，制药巨头纷纷打来电话。竞购战爆发。最终，总部位于芝加哥的艾伯维赢了。5月，艾伯维以 261.25美元每股惊人的报价，共计大约 210亿。

艾伯维表示，预计Imbruvica的年销售额将达到50亿。

此次收购被列为制药的交易历史上前20名。

只有两个硅谷公司的收购比Pharmacyclics收购更大款：基因泰克公司，在2008年被罗氏以440亿收购，惠普在2001年250亿收购康柏。

虽然都为了一个治愈亲人的癌症走到了一起，当初的公司功臣如今形同陌路。

“药物是工作，”如今其股份公司已经暴涨至30亿的财富的杜根说。“我们必须不断在药物上做出努力，以及花必要的钱，不断尝试的勇气。”

虽然米勒离开了公司，他还拥有超过一万股份的股票期权，目前尚不清楚是否就卖掉他们。。但是Imbruvica的巨大成功还有另一种有益的一面：米勒现在使用的药物来治疗他的癌症患者。

“我帮助研发了我使用的药物，”他说。“这是非常心满意足的。”