外显子组测序的机遇与挑战
本期《Genome Biology》出了一个外显子组测序的特刊，华盛顿大学的Jay Shendure副教授作为杂志的特邀编辑，发表了一篇关于外显子组测序的社论。在这篇文章中，Shendure讨论了外显子组测序的机遇和挑战。
2009年，基因组定向捕获工具的出现，让外显子组的捕获成为可能。科学家们普遍认为外显子组测序比全基因组测序更有优势，特别是对罕见的单基因疾病。不仅仅是费用更低，数据的阐释也更为简单。因此，外显子组测序去年也被《Science》杂志评为年度十大突破。
这一期特刊，外加200多篇已发表的论文，也证实了外显子组测序这种新兴技术的成功。它能协助确定单基因疾病以及一些遗传异质性疾病的分子缺陷，鉴定各种癌症中反复突变的基因，并为人类进化和群体遗传学提出新见解。由于这一技术的广泛应用，迄今已有超过1万个外显子组被测序。
对于它的广泛应用，Jay Shendure总结了五方面的因素：1)新一代测序仪的广泛采购;2)出色开源软件的出现，例如bwa和samtools;3)外显子组捕获试剂的快速开发和商业化，例如安捷伦的SureSelect，罗氏Nimblegen的SeqCap;4)每个样本的价格相对较低，让外显子组测序更易普及;5)多个研究小组有样本在手，有动力开展外显子组测序。
然而，目前全基因组测序的费用已降至几千美元。如果有一天，外显子组测序和基因组测序的费用相差无几，有人担心，外显子组测序还有存在的必要吗?于是，Jay Shendure讨论了这一技术所面临的机遇和挑战。
他认为，外显子组测序未能解决相当大比例的孟德尔表型，即使是在遗传结构已清楚的模式生物中。如果我们希望解决所有的孟德尔遗传病，那么了解这些失败的基础将是至关重要的。同时，人们很想了解稀有变异对常见病的作用。许多研究都从外显子组测序开始，但是仍在进行中，因为需要大量的样本，才具有说服力。
外显子组测序鉴定出大约2万个变异，而全基因组测序鉴定出400万个变异。尽管蛋白改变的变异与其他变异的分离优先被证明是有用的，但无疑也是粗略的。从外显子组转移到基因组，为了未知的信号增加，我们要承担100倍的噪音增加。因此，我们需要更精密的方法，为编码和非编码变异分配更加适当的“先验值”。
尽管如此，作者认为外显子组测序代表了“高产的遗传学”，通过较少样本的外显子组测序和适中的投资，就可以明确鉴定新的疾病基因。随着分析成本的进一步降低和分析精密度的提高，这种模式的生产力也会提高。
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