本期《药业新观察》主要介绍的首次获批或面市的药物是Bexsero.，该药是由诺华疫苗和诊断(Novartis Vaccines & Diagnostics)公司研制的一种多组分B 型脑膜炎疫苗。

脑膜炎球菌感染是由奈瑟菌属脑膜炎菌(Neisseria meningitides)所致，导致大脑和脊髓被膜发炎，也就是脑膜炎，还可能会引发败血病或血液中毒。脑膜炎的症状包括头痛、皮疹、颈部僵硬、发热和畏光。神经系统永久性损伤后会导致听力丧失、癫痫或脑损伤，有时甚至是致命的。败血病引发的症状包括乏力、酸痛和疼痛、呕吐、畏寒和皮疹，有时一些症状是致命的，或者会导致永久性的伤残，如截肢。

Bexsero. 在2013 年12 月被加拿大卫生部批准后于第二年2 月份面市，主要针对2 月龄至17岁患者提供预防B 型脑膜炎的疫苗。在加拿大，Bexsero.是第一个预防B型脑膜炎的广谱疫苗，以往的疫苗只能针对A 型、C 型、W 型和Y 型脑膜炎菌菌种，而B 型菌种引发的脑膜炎在加拿大是最普遍的，80% 的1 岁以下患者，67%的1 ～ 4 岁的患婴，以及62% 的15 ～ 19 岁患者都是由B 型菌引起的。

其他四种脑膜炎的疫苗主要以病菌外膜多聚糖作为抗原靶点，但是这种方法对B 型菌却不奏效，原因在于这种多聚糖与胎儿神经组织中的一种大分子结构很相似，免疫系统很难将其作为抗原引发免疫应答。以往也有针对B 型菌外膜蛋白抗原的疫苗，但由于外面蛋白在不同B型菌菌株中差异很大，疫苗只对某些菌株有效果。

为了研制广谱疫苗，诺华运用反向疫苗学，对奈瑟菌属脑膜炎菌基因组进行全测序，并找出所有可能的抗原，最后筛选出570 个表面蛋白和分泌蛋白，其中350 个成功地在细菌中表达，随后用这些抗原进行免疫小鼠试验，91 个蛋白质被确定在细胞膜上表达。这91 个蛋白中有28 个表现出抗B 型脑膜炎菌的活性，而7 个蛋白在所有B 型菌中非常保守。最后筛选出并用于疫苗的四种蛋白分别是H 因子结合蛋白、奈瑟菌属粘附蛋白A、奈瑟菌肝磷脂结合抗原和细胞外膜孔道蛋白A。

2013 年1 月，Bexsero. 被欧盟批准，同年8 月，在澳大利亚获批。因美国两所学校爆发B 型脑膜炎，但没有足够疫苗的情况下，FDA 针对这一事件特批使用该疫苗。

根据“Cortellis竞争情报”的统计数据，2016年该药在全球的销售额将达到6.5亿美元，到2018年将攀升到9亿美元。

2014年3月Biogen Idec公司研制的AlprolixTM(长效重组凝血因子IX浓缩物)在美国和加拿大被批准用于治疗B型血友病，该药是一种由因子 IX组成的长效型重组融合蛋白，通过结合IgG1蛋白的Fc域氨基末端起作用。

B型血友病是X染色体隐性遗传病，是由凝血因子IX缺陷导致的。大部分情况下该病通过遗传获得，但有时也可由于后天基因突变导致。男性只有一个X染色体使得该病在男性中发病率很高，除A型血友病外，B型最多。每25000例男性就有一例罹患该病。B型血友病的严重程度又分为几个等级。温和型患者血液中有5%～50%正常水平的凝血因子IX，患者只有在比较严重的创伤后才表现出流血不止的症状。而中度血友病患者血液中则有1%～5%的正常凝血因子，他们即使没有很明显的创伤也很容易流血不止。重度血友病患者占该病的60%，患者血液中只有不到1%的正常凝血因子IX，关节处或肌肉组织频繁自发出血。

一般用用凝血因子IX的浓缩制剂治疗B型血友病，重症患者每周要进行两到三次预防性注射以防出血发作。AlprolixTM是第一个能让凝血因子IX 在患者体内保持长时间循环的药物。病人每周或每10天只需一次预防性注射。而预防性注射频率的降低能提高生活质量，免去了中央静脉导管植入，也降低了凝血因子IX的消耗。Biogen公司称AlprolixTM是近17年来B型血友病治疗的首次重大进步。

凝血因子IX在血液循环过程中逐渐被清除。将它与IgG1蛋白的Fc域结合后会提高凝血因子的半衰期，AlprolixTM的Fc片段与特异性受体结合，绕过凝血因子降解区域并进入血液循环，此时AlprolixTM就会释放到血液随其流遍全身。

该药获得了FDA的孤儿药地位和快速通道地位，其审批依据III期成人B-LONG以及III期青少年B-LONG研究的临床试验结果。B-LONG成人试验中，患者每周接受一次预防性注射，或每12.5天接受中等剂量注射。成人组和青少年组的出血次数都减少并得到了控制，其中90%的出血是通过 AlprolixTM一次注射得到控制。在小儿患者中，AlprolixTM的半衰期与成年人和青少年的半衰期一致。

该药首次由Syntonix制药公司研发，该公司于2007年1月被Biogen公司收购，该药也申请在澳大利亚和日本面市。据“Cortellis竞争情报”的统计，该药2015年全球销售额预计为1.21亿美元，2016年预计为1.78亿美元，2017年将达到2.16亿美元。

本季度美国Celgene公司研发的治疗银屑病关节炎(PsA)新药Otezla. (apremilast)也已面市，该药是小分子磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。

PsA是一种与慢性牛皮癣相关的关节炎，高达30%的牛皮癣患者同时会罹患PsA，一般先出现皮肤症状，但也有些患者先出现关节炎。PsA患者的症状包括关节部位的疼痛、肿胀以及僵硬，如颈部、肩膀、脊柱基底、膝盖、踝关节、手腕和肘关节，手脚肿胀(指炎、趾炎)，肌腱骨止点炎症，指甲牛皮癣、结膜炎、乏力。长期发炎会发展为关节损伤，患者经常周期性地周旋在病情缓和以及犯病之间。虽然炎症的机制还不清楚，但是据了解有一种基因与感染后引发炎症相关。

治疗方法包括非甾体类抗炎症药物、止痛药和类固醇注射，缓解该病引起的疼痛和炎症，但都不能治疗PsA。Otezla. 与其他治疗PsA 药物相比，创造性地通过抑制PED4 活性来降低细胞内cAMP 浓度，虽然该药在PsA 患者体内发挥作用的具体机制还不清楚。Otezla. 也是FDA唯一批准的PsA 口服用药，比现存的注射药物更有优势。

该药的审批依据III 期临床的三组随机双盲、安慰剂对照试验，称为PALACE1、2 和3，旨在了解PsA 成年患者在一些疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)无法控制病情时Otezla. 的效果和安全性。结果发现不管患者是否服用DMARD，还是服用Otezla.，比安慰剂对照组的PsA 症状有很大改善，关节疼痛和肿胀都减少，同时与疾病相关的生理功能都有提高，指炎和肌腱骨止点炎症也得到了有效控制。

根据“Cortellis 竞争情报”的统计，该药2019年的全年销售额将达到15.5 亿美元。本季度审批通过的第三种药物是ZohydroTMER。该药由Zogenix 公司研制，是一种无醋氨酚mu 型阿片受体激动剂氢可酮酒石酸氢盐组成的缓释胶囊。该药已在美国面市，用于需要全天候、长期鸦片维持且无替代方案的剧烈疼痛的治疗。

慢性疼痛是一种能持续6 个月之久的病痛，能影响全身任何地方，同时能引起强烈的负面情绪，如抑郁、压力、焦虑等。一次损伤或感染就能引发慢性疼痛，而且事先身体毫而异样。

在美国，有大约1.16 亿名慢性疼痛患者，为此每年付出的经济负担为5600 亿～ 6350 亿美元。ZohydroTM ER 是第一个无醋氨酚的氢可酮缓释胶囊，以往氢可酮只能作为以组合产品速释剂的形式使用，且每4 至6 个小时就得重新摄入。

ZohydroTM ER 因摄入频率较少更有优势，时间间隔为12 个小时，同时也避免了醋氨酚的肝脏毒性。在美国，过量摄入醋氨酚是急性肝功能衰竭的一大因素，其中63% 的醋氨酚偶然过量摄入由醋氨酚和氢可酮的混合物引起。

ZohydroTM ER 采用了美国奥克美思公司(Alkermes)的球状口服药物吸收系统(SODAS)技术，这项多颗粒药物运输系统能控制口服药物的释放，药物和辅药由1 至2 mm 的均匀球形糖珠包裹，同时膜上的控释多聚物能控制药物的释放速率。

该药在2012 年5 月提交NDA，2013 年10月获批， 依据的是超过1100 名患者参与的一项开放、长期安全性和耐受性III 期试验(NCT01115569)和一项关键性多研究中、随机、双盲、安慰剂对照的，自主控制的疗效试验(NCT01081912)。在后一个试验中， 慢性疼痛这一主要指标(primary endpoint)与安慰剂对照相比有了显着改善，而对于次要指标(secondary endpoint) 疼痛程度也同样达到了目标，大部分患者表示疼痛程度至少改善了30%。两个研究都证实了这种药物的安全性和耐受性。

由于ZohydroTM ER包含在美国缉毒署列举的II类药物中，与速释氢可酮醋-氨酚复方药物相比，对该药的开方和发药规定更为严格。药品标签有一个黑盒警告，包括成瘾、滥用、误用风险，危及性命的呼吸抑制，误食风险(特别是儿童)，新生儿阿片戒断综合症以及与酒精共饮时致命的血浆质氢可酮水平。面市后，Zogenix公司将开始该药长期安全性的研究，进行风险评估及应对策略，FDA这一要求适用于所有缓释和长效阿片类药物。

2007年11月，Zogenix公司从Elan公司子公司收购了在美国开发和商业化这种药物的独家权利。根据“Cortellis竞争情报”的统计，至2019年，ZohydroTM ER全球销售额预计达1.55亿美元。

静脉闭塞性疾病(VOD)是采用干细胞移植治疗血液相关的癌症后在血管循环系统发生的并发症，由在干细胞移植前为了清除患者骨髓细胞而采取高剂量化疗导致。高浓度的药物进入肝脏微血管后会使血管内皮受损，形成血栓，阻塞血管，最终导致肝功能衰竭。重度VOD会使多器官衰竭，最终致死。数据表明有多达17%的血液和骨髓移植患者会发展为VOD，其中三分之一会发展为重度VOD，而这些重症患者中的80%在干细胞移植后没有任何治疗的情况下，最多只能存活100天。

2014年3月，Jazz制药公司旗下子公司Gentium新药Defitelio. (Defibrotide)在德国和奥地利面市。该公司计划2014年和2015年在另外27个国家面市。该药在2013年10月获欧盟批准，用于治疗成人和儿童造血干细胞移植后引发的重度肝脏静脉闭塞。

Defitelio.是一种来自猪粘膜DNA的单链脱氧核糖核苷酸，有抗血栓形成、抗炎症和抗缺血性坏死的功效。同时也有证据表明这种药能保护血管细胞 。Defitelio.是首个获欧洲批准的用于治疗重度VOD的药物。VOD在欧洲被列为罕见病，每1万人中只有5人患有此病。Defitelio.已获得孤儿药认定，被批准在特殊情况下使用，同时Gentium也被要求征集病患长期使用该药的安全性和疗效的试验数据。

这种药物的审批基于III期关键的、多中心的临床研究(NCT00358501)，与历史对照组相比，使用该药的重度VOD患者的存活率提高了52%。移植后使用该药的患者中有23.5%在100天后症状完全缓解，而对照组只有9.4%。而使用Defitelio.的患者对不良事件的耐受性也很好，与对照组相似。临床试验发现这种药物对预防VOD也有很好的效果。