注射剂一致性评价安全为纲

“仿制药质量一致性评价在注射剂这一分类的工作暂时不会开展。一方面，固体药物的质量一致性评价工作比较繁重与复杂，有效性和安全性较之注射剂的问题更大;另一方面，注射剂的一致性评价没有体外溶出度和生物等效性等考量指标，任务相对简单。”该项工作主要实施方中国食品药品检定研究院研究员张启明在接受记者采访时如是说。

根据《国家药品安全“十二五”规划》，2015~2020年才会开展注射剂及其他剂型的仿制药质量一致性评价工作。这也符合张启明所称的国家在这项工作上“抓住重点兼顾全面”的主导方针。注射剂的仿制药质量一致性评价工作主要关注安全性指标，完善质量标准。根据国家食品药品监管总局(CFDA)的规划，2015～2020年，开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作。

相比固体口服制剂，注射剂没有溶出度的问题。因此，对于注射剂，由于不存在药物吸收问题，CFDA在一致性评价中将主要关注安全性指标，将主要通过完善质量标准来进行评价。

但是，据记者了解，注射剂的一致性评价工作虽然看起来比较轻松，但是相比口服固体制剂，面临的问题更多，评价标准更难制定。安全性已经成为注射剂质量一致性评价关注的关键点。

参比制剂难寻

注射剂直接注射进入体内，安全性至关重要，面临的风险也较大。中国食品药品检定研究院金少鸿教授指出：“首先是原辅料风险。原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量等方面的问题。其次是生产质量风险。生产过程是否遵循GMP、SOP，无菌、热原等的有效控制。再次是临床使用风险。如临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等。”

因此，由企业自身生产质量问题引发的安全风险一直伴随着注射剂的发展史。20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受到污染，导致败血症的出现。

有统计数字表明，美国在1976年前的10年内因质量问题从市场撤回输液产品的事件超过600起，410人受到伤害，54人死亡。

1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂经消毒后有部分药液未达到无菌要求，造成6人因败血症死亡。

“开展一致性研究之前，企业必须解决生产工艺不稳定、原辅料质量不均匀、来源不一致等问题。”北京市药品检验所所长助理余立指出：“一致性研究也有些困难，一方面，很多剂型的注射剂无对照药品，无法比较杂质谱，评价质量和稳定性同样有困难。”

据记者了解，参比品是仿制药研发的标杆和基础。因此，在确保与上市产品物质一致、质量等同时，参比品的选择至关重要。

总后卫生部药品仪器检验所副所长姜雄平指出：“我国目前尚无权威的‘橘皮书’目录可供参考，同一品种市售品的质量水平也参差不齐，误选较差产品为参比品，其不良因素在仿制过程中可能被传递，甚至放大。”

一些企业人士建议：“首选进口原研产品，其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品;没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。”但是，问题并不如大家想象的那么简单，我国注射剂的剂型普遍存在过多过乱的问题。

很多药物在国内外都有使用，但是国内生产的剂型比国外多很多，很难找到对照品。

整顿不合理剂型

金少鸿指出：“含药大输液剂型合理性很值得探讨。”

据记者了解，我国同一类药物的剂型之多远远超过其他国家上市的同类药品。阿奇霉素是红霉素经化学修饰后得到的半合成大环内酯类抗生素，是目前我国临床上使用最多的抗生素，主要有口服和注射两种剂型。

目前，我国已批准上市的阿奇霉素注射剂均系阿奇霉素加入各种酸后形成的各种阿奇霉素盐。包括与盐酸、亚硫氢酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、马来酸、门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、乳糖酸和苹果酸等11种不同的有机、无机酸形成的盐，既有粉针，也有大容量阿奇霉素氯化钠、阿奇霉素葡萄糖注射液，而国外批准上市的仅有注射用枸橼酸阿奇霉素一种粉针剂。

而同样的药物，不同剂型进行对比却可以发现，其稳定性有很大的不同。金少鸿举例：卡络磺钠为一种血管止血剂，国外仅《日本药局方》 15版收载了该品原料，国内已经有了多种剂型。通过稳定性研究可以发现，注射用卡络磺钠的稳定性，高于卡络磺钠注射液，而卡络磺钠氧化钠注射液的稳定性最差。

在一些专家看来，在同类药物中，这些稳定性不佳的药物其实没有存在的必要。以克林霉素注射液为例，通过查阅克林霉素注射剂病例报告，急性肾功能损害和血尿的问题相当突出。数据库病例的具体分析显示，盐酸克林霉素与克林霉素磷酸酯中血尿、肾功能损害的报告数量及占各自报告总数的比例存在显著差异。

金少鸿指出：“克林霉素磷酸酯注射液可以列入药品质量一致性评价的品种，而盐酸克林霉素注射液则不是，应通过对盐酸克林霉素注射剂的临床再评价和风险评估，以考虑其是否有继续存在的必要性。”

对于注射剂再评价问题，中国药科大学周建平教授建议，应该重点关注不溶性微粒问题和热原问题。而不溶性微粒一直是我国注射剂安全性问题的重要原因。在注射剂中，微粒是指不易被肉眼发现的微米级粒子。但微粒进入静脉，有可能导致血管栓塞、肉芽肿、静脉炎、过敏反应、癌反应、热原反应、血小板减少等严重问题。

以注射用青蒿琥酯为例，我国普遍使用碳酸氢钠注射液为随附溶剂。在可见异物检查中经常会发现有玻璃屑的存在。

据记者了解，碳酸氢钠注射液的pH值偏碱性(7.5～8.5)，而使用的包装材料为低硼硅玻璃，化学稳定性差，在碱性条件下，放置一定时间后玻璃中碱性物质极易析出，进一步引发玻璃内表面的脱落，形成玻屑甚至脱片。

金少鸿建议：“对于注射剂生产企业，不仅要关注主药的质量，同时也要注意包装材料的使用，建议采用国际通用的优质中性硼硅玻璃。”