如何保障药品生产的安全性？在2008年12月召开的第14届药品生产质量管理规范大会上，许多报告和讨论都是围绕这一主题进行的，尤其是如何应用计算机辅助系统进行风险管理和完善药品生产法律法规，引发了专家学者的激烈讨论。

自欧盟公布GMP附录Annex 20 质量风险管理以来，药品生产企业在不同领域中的风险管理都得到了加强。它首先是作为一种药品生产流程优化中的安全预防性工具来使用的，因为质量管理人员在药品的质量判断直至药品批量的确认方面发挥着越来越重要的作用了。另外，风险管理也是对药品出现差异和变化时进行客观评判的工具，是产品质量认证的重要评判参数。“在生产和应用的所有过程中，药品总是与某种风险相互联系在一起的。这种风险既可以是用户的风险，也可以是药品生产者的风险，或者是生产本身的风险。”来自Albstadt-Sigmaringen大学的Heinz Theo Schneider博士讲得非常清楚，哪些风险是有可能出现的，它们能够带来什么样的后果，搞清楚这些因果关系是非常重要的事情。

Schneider博士在他的小结中说：“在一些企业中，风险之间的关系还没有提到应有的高度予以重视。而搞清楚风险之间的关系，其意义就在于能够连续不断地改进药品生产流程。”

保障数据的安全性

随着计算机辅助系统的大量使用以及不断提高的必要性，欧盟GMP药品生产质量管理附件Annex 11计算机系统确有必要进行更新了。在这一更新过程中，数据的安全性已经明显地成为一个急需解决的重要问题了，而这需要与当前的科技术水平保持一致。重新修改后的版本包括了要求、风险分析和备受关注的合法性、电子签名等。

图1 “在计算机辅助支持系统的实际应用中，错误主要出现在原始数据方面和临界数据方面。”
——Klaus Eichmüller先生，德国上巴伐利亚地区政府官员

来自德国上巴伐利亚地区的政府官员Klaus Eichmüller先生介绍了目前仍在编辑修订之中的欧盟GMP药品生产质量管理规范Annex 11附件中制定的一些要求和专家组的工作情况。在介绍情况时，他也明确了政府机构规定的计算机系统辅助支持的范围，例如，按照PIC/S指导规范第一部分中的Preamble 4.9，下列内容属于计算机辅助支持的范围之内：

过程监控系统；

数据处理系统；

数据记录/数据储存系统。

在这些系统中，尤其应该注意它们在药品、原材料和药品包装材料的生产、检验、存储和销售过程中的应用。其中就包括制定与修改产品生产的文件资料，包括评判和计算资料，例如：单一的技术文件、成本计算资料、数据库、电子批次记录（EBR）、产品营销计划和控制系统等。使用它们的前提是：数据的安全性必须有保证，系统必须是合法的。

根据Klaus Eichmüller先生的经验，在计算机辅助支持系统的实际应用中，错误主要出现在原始数据方面和临界数据方面，例如：对药品最终确认有影响的数据、供应商审计中的漏洞和综合系统中数据传输过程中的错误。除此之外，Eichmüller先生还指出了药品批次管理、分类、更新换代、数据的可用性以及合法性方面的漏洞，而许多这样的错误是可以避免的。原则上，监管机构期待着使用者严格地遵守系统使用的有关规定，贯彻落实风险分析。

图2 “在一些企业中，风险之间的关系还没有提到应有的高度予以重视。”
——Heinz Theo Schneider博士，Albstadt-Sigmaringen大学

Annex 11的新内容

欧盟指导规范Annex 11中已显过时的内容目前都在被重新编辑、修订。对于未来的风险管理原则，欧盟GMP规范附件Annex 20在ICH Q9“质量风险管理”一章中给予了明确的描述，同时也对合法性、电子签名以及批次确认都作出了相应的规定，并强调了证明上述应用的系统为合适系统的必要性。这样一来，就保证了Annex 11的修订与第四章、文件记录、欧盟GMP指导规范的一致性。未来，有关纸张、介质和电子系统的内容也都包括在新版Annex 11附件中，其中有关文件种类的定义和描述将会有很大的变动，也考虑了有关ISO标准的内容和混合系统的范围的注意事项。

责任不清 管理不严

德国上巴伐利亚政府主管官员Helmuth Keck博士对过去5年内，对药物活性成分生产厂的25次检查情况作了汇报。根据统计数据，化学和基因技术生产的药物活性成分各占40％，剩下的20％是源于动物以及微生物的药物活性成分。在这25次检查中，大部分是在德国境内进行的检查（18次），其余的几次是在印度、美国、中国和阿根廷进行的。检查中，国外企业出现的问题比德国国内企业出现的缺陷要多40％。Helmuth Keck博士说：“需要强调指出的是：责任不清、管理不严、计量检定、合法性经验以及错误百出的文件记录等等是最常见的问题。”除此以外，他还发觉国内和国外企业中，职工培训方面的不足，缺少供方评审计划，供方评审执行的不严以及房屋、装备、规格和资质方面都有不足。在卫生清洁及合理性方面，或者是卫生清洁的彻底性方面也都存在不足。明细表中记录了许多此类问题和不足。

图3 “大约50％经政府机构检查的、欧盟内、外的药品和药物活性成分生产厂不符合欧盟GMP药品生产质量规范的要求。”
——Michael Schmidt博士，德国Tübingen市政府主管药品质量监控专家

德国Tübingen市政府主管药品质量监控的专家Michael Schmidt博士认为，多年来的药品检验经验、合同方面的不足、有缺陷的供方评审以及供方确认，这些都是在GMP药品生产质量管理规范中不应存在的问题，也是特别应该注意的问题。他总结说，在政府机构检查的药品生产企业和药物活性成分生产企业中，欧盟内、外的企业中约有50％的企业没有达到欧盟GMP药品生产质量管理规范的要求。