图1 安装在发酵罐固定连接接头中的pH值检测传感器

迅速发展的生物技术和制药工业在人们的日常生活中有着越来越重要的意义。这些工业企业对不同液体介质分析参数的在线检测点和联机检测点都提出了更高的要求，pH值检测便是其中之一。

在所有的液体介质检测中，可靠的pH值检测是流程工艺控制中最重要的检测参数，或者说是最终产品、中间产品等最重要的质量检测参数。为了避免这种检测给流程工艺生产过程带来交叉污染，检测点处所有与被测介质相互接触的检测装置都要进行严格的卫生消毒。传感器连接件和pH检测电极应能在140℃的蒸汽中消毒。对于所有与介质相互接触的零件，美国FDA都要求有一个明细表和无害的一致性声明。

满足高要求的pH检测传感器

在上述高要求的条件下，应使用玻璃和ISFET离子选择场效应晶体管pH检测传感器。虽然玻璃的检测传感器存在着破裂的可能性，从而有对产品带来交叉污染的风险。但由于玻璃材料的传感器有很好的卫生清洁性能，满足了制药工业和生物工程技术企业的要求，因此得到了广泛的使用。

为了适应这一领域的需要，Endress+Hauser公司对其生产的CPS71D型pH检测传感器进行了改进设计，采用了Memosens技术。尽管改进型的传感器已经投放市场几年了，但优化改进工作一直没有停顿。现在，最新型的CPS71D型pH检测传感器配备了无毒的凝胶电极，可以在140℃的高温下杀菌消毒。这也就有效地避免了桥电极中从Ag/AgCI参考电极中扩散出银离子。

CPS71（D）传感器也可选配1或3个陶瓷隔套，这些陶瓷隔套的微孔直径小于0.2μm，具有很好的细菌隔离性能。另外，当pH检测传感器的安装位置高于头部、呈倒置安装时，还有加压电极或者内电极固定的变型类型。所有这些传感器都保证了在发酵、酶化工艺过程值能够快速、准确和稳定地检测PH值。

图2 CPS71D型pH检测传感器配备了最新研发的凝胶电极，可以在140℃的卫生环境中使用

最新的CPS76D型传感器专为制药工业和生物技术企业研发，其电极可以同时完成pH值、氧化还原值的测定，或可利用它的辅助电极测定参考阻抗。除了标准型的CPS76D型传感器，还有加压型的，可用于传感器倒置的安装方式。

除玻璃外壳的传感器之外还有ISFRT离子选择场效应晶体管的传感器。这种传感器没有玻璃，使用的是对质子非常敏感的离子场效应管选择性栅极作为pH值检测元件。Endress+Hauser公司生产的这种传感器型号为CPS471D，使用了符合美国FDA规定的PEEF外壳，满足了制药生产领域中对传感器提出的高要求。

Menosens保存标定数据

所有的合适电极都采用了成熟的Menosens技术。Menosens技术保证了pH电极至检测转换器之间无干扰感应式数据传输。另外，Menosens电极还有内部存储器，它除了能够像CPS76D传感器那样存储标定数据外，还可以保存一些重要的过程数据。这些数据可以用于预防性的维护保养。在Menosens中保存标定数据还有其他好处：电极可以在出厂时完成标定，在生产使用现场直接与检测转换器连接使用。传感器标定的核查和校正可在实验室中完成，重新计量鉴定的传感器简单地在现场连接好电缆，检测转换器读取所存储的数据，便可以开始检测了。满足高卫生要求的传感器是CPA 442，这是一种固定式安装使用的传感器，而CPA 475型传感器则是一种气动控制的可调传感器。

全自动pH检测

尽管Memosens技术有着种种优点，但在发酵罐或者其他连续生产的流程工艺设备中却不能随时更换pH检测电极，这就需要像pHarmcal这样的全自动系统了。在这一系统的帮助下，可以在不中断药品生产过程的同时把pH值检测电极取出来并进行卫生清洁、计量鉴定、杀菌消毒，最后再重新安装到位，并保证遵守所有现行的药品生产技术要求。

pHarmcal全自动pH值检测系统有着很高的准确性，无需人工干预pH检测，能够实时完成生产过程的pH监控。生产过程中的检测是靠气动驱动检测臂实现：检测臂将pH值检测传感器运送到检测点，或回送到放置传感器的初始位置。当传感器位于初始位置时，检测点可完全密封。而位于初始位置的传感器在一个洗涤室内，并用专用清洁剂清洗并完成标定。

此检测臂是利用金属材料制作的，而所使用的材料获得了主管当局的认可，例如1.4435号不锈钢材料，符合认证标准的表面粗糙度。检测点的密封材料满足了欧盟EHEDG欧洲卫生工程设计集团和美国的3A的标准要求。在出现故障的特殊情况下，检测位置和初始位置的洗涤室都能自动排空。检测点和初始位置处都有电子精密监控，保证位置的正确性。

这种全自动系统的控制是由pH值检测转换器、可编程序控制器、电器柜中的工业计算机（触摸屏计算机）、气动控制阀组和它的医用控制阀组成的。在pHarmacal系统的控制下，工业计算机或者上一级控制需要通过电缆控制着pH检测、卫生清洁和计量鉴定等功能。这些控制所需的连接可通过不同的方式完成，例如利用Profibus或Rhternet现场总线。流体介质输送泵的控制和压缩空气的输送都是经带有信息反馈的控制阀来控制，也就是说，控制软件能够及时识别控制阀工作中的错误并隔离控制阀。存放冲洗液和清洁液的器具都带有液位监控装置也都对这些流体介质进行着有效的监控，这就保证了要求极高的生产过程的安全可靠性。

图3 发酵罐中的可更换卫生装置

准确的文件记录

系统应能根据用户要求自由创建错误记录，而错误事件的记录是通过时间戳和日期戳来进行的，所记录的错误信息不能被覆盖或者删除。共有5种不同的用户使用、登录级别，从“只允许查看运行的程序”直至“删除和编制程序”。通过不同的登录密码和一定时间后的自动退出，有效避免了误操作。工艺过程数据和其他数据都可在环形存储器中保存数月，并可由用户根据需要分类存档，系统满足美国FDA的要求和规定。

展望未来

全自动pH检测系统是按照模块化原理设计制造的系统，可以按照用户的特殊希望和要求进行匹配组合。项目的开发要紧密的联系用户的实际、加强与用户的沟通、联系，同时也要遵守欧盟GAMP5要求。除了开发用户要求的特殊控制软件进行简单的测试之外，还应包括安装验收，例如符合美国FAD标准、要求的检查验收，或者SAT现场验收测试，直至所有的IQ安装质量方式的验收和OQ操作验收，以及所有相关技术资料和检查记录等等。

制药企业典型的清洁工作程序

1.压缩空气推动检测仪表中的电极到达静止位置；

2.利用用户专门的清洁剂对电极进行清洁；

3.利用注射液进行清洗；

4.用无菌空气吹净注射液；

5.将缓冲液1泵入洗涤室中；

6.利用缓冲液1进行标定；

7.用无菌空气吹净缓冲液1；

8.将缓冲液2泵入洗涤室中；

9.利用缓冲液2进行标定；

10.利用无菌空气吹净缓冲液2；

11.利用注射液冲洗；

12.蒸汽杀菌消毒，最低温度121℃，最少20min，按照用户的需要进行调整；

13.让电极冷却；

14.压缩空气将电极推送到工作位置。