中美发现肿瘤抑制重要因子工作机制
著名期刊《自然—细胞生物学》日前在线发表了中国科学技术大学生命科学学院教授吴缅和美国宾夕法尼亚大学医学院教授杨小鲁的合作研究结果——抑制因子p53 通过直接抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性调控细胞的生物合成。该成果对癌症治疗具有重要的潜在价值。
p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一，人类50%以上的肿瘤细胞中都发现有它的缺失或突变。所以，p53在细胞的生长发育、周期调控、 DNA修复以及细胞凋亡等过程中发挥着至关重要的作用。近年来发现，p53在细胞代谢，尤其在葡萄糖代谢中也起着重要作用。最近，吴缅和杨小鲁科研组研究发现，p53在细胞中的一条葡萄糖代谢旁路即磷酸戊糖途径的调控上发挥了重要作用。
他们通过实验证明，p53可以与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶”相结合，并且抑制它的活性。在细胞正常的情况下，p53参与阻止这一旁路的进行，细胞中的葡萄糖因此被主要用于酵解和三羧酸循环，通过这些途径产生细胞生长所需的大量能量。但在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，由于p53的突变使它失去了与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶结合的能力和对该酶的抑制，细胞中平时较少使用、被p53抑制的磷酸戊糖途径因此被激活。大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗，却不能产生细胞生长所需要的能量，而只能进行大量的生物合成，产生大量还原剂(NAPDH，脂肪合成所需)及戊糖(核苷酸的组份)，满足了肿瘤细胞的快速、无限生长。这就部分解释了德国科学家奥托·瓦博格在19世纪20年代末提出的“瓦博格效应”的疑问，即为什么肿瘤细胞大量消耗葡萄糖却不能高效产能。另外，这一研究还第一次提出，p53除了具有基因转录活性外，还具有催化功能，能使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性降低。
吴缅称，上述成果表明，通过准确选择药物作用的靶位并干预磷酸戊糖途径，有望在肿瘤治疗中实现新的突破。
《自然—细胞生物学》同期以“新闻和观点”(News and Views)的形式发表了《p53调控一条罕用的代谢途径》的长篇评论。
据悉，该成果论文的第一作者是吴缅实验室博士生江鹏和杜文静，他们目前在美国宾夕法尼亚大学医学院做博士后研究。这项研究得到了国家自然科学基金委员会生命科学部、中科院和科技部的资助。
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