含铝佐剂疫苗小容量注射剂（西林瓶剂型）灌装装量检查方法的探讨及应用

本网编辑 2026-11-06

本文旨在探讨含铝佐剂疫苗小容量注射剂（西林瓶剂型）灌装装量的检查方法及其应用。本研究以规格为 0.5 mL/ 瓶的某吸附类含铝佐剂疫苗为对象开展装量试验，先测定样品相对密度，再通过“瓶内实际灌装重量 / 产品密度”的公式计算得到实际装量。结果显示，某吸附类含铝佐剂疫苗的相对密度为 1.0057 g/mL，设置灌装量为 0.60 mL/ 瓶时，抽取样本的最小装量体积为 0.501 mL，符合装量要求，同时满足灌装精度≤ 2% 的标准。本研究结论为，采用“重量 - 密度换算法”检测装量，可以更准确真实地测定吸附破伤风疫苗等含铝佐剂疫苗小容量注射剂（西林瓶剂型）的装量，确保临床用药安全。

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前言

注射剂指由原料药与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等类型，能够直接通过血液循环将药物输送至作用部位，起效迅速，是临床常用的高风险剂型 ^[1]。注射剂一般分为大容量注射剂（50 mL 以上）、小容量注射剂（20 mL 以下）以及粉针剂^[2] 三类。小容量注射剂给药体积小、对剂量精准度要求更高，灌装量不足会导致临床疗效不佳，灌装量过量则可能引发局部刺激或安全性风险，因此药品监管机构与生产企业均对小容量注射剂的灌装装量控制高度重视。

疫苗类注射剂直接作用于人体免疫系统，对剂量均匀性与准确性的要求更为严格。含铝佐剂疫苗多为混悬型制剂，流动性与常规注射液存在差异，采用常规装量检测方法易出现读数不准、代表性差、误差偏大等问题，难以真实反映实际灌装量。当前，常用的药品装量计算方法有重量法和容量法^[3] 两种：其中重量法适用于标示装量以重量计的制剂，不适用于小体积注射液的装量检测；容量法适用于标示装量以容量计的制剂，针对体积为 2 mL 及以下的样品，要求使用干燥量入式注射器抽尽制剂后，读取每个容器内容物的装量，再计算平均装量。但注射器刻度仅能精确至 0.1 mL，人为读数误差较大，检测结果的重复性与准确性难以满足质量控制要求^[4]。由此可见，传统装量检测方法在灵敏度、适用性与精准度方面，均难以满足含铝佐剂小体积注射液的质量控制需求。

为解决上述问题，本研究依据《中国药典》2020年版四部通则及国内外生物制品相关指导原则要求，结合无菌灌装生产工艺的可操作性与含铝佐剂疫苗的制剂特点，以某吸附类含铝佐剂疫苗（氢氧化铝佐剂含量为2.5 mg/mL）为研究对象，探讨并建立“重量 – 密度换算法”，用于西林瓶剂型小容量注射剂的灌装装量检测，旨在为含铝佐剂疫苗及同类小体积注射液提供一种精准、稳定的装量检查方法，为提高疫苗生产过程控制水平与产品质量一致性提供参考。

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材料与方法

1.1

供试品

本次研究以武汉生物制品研究所有限责任公司生产的某吸附类含铝佐剂疫苗成品为研究对象，该成品采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶（宁波正力药品包装有限公司）、注射液用溴化卤化丁基橡胶塞（湖北华强科技股份有限公司）及抗生素瓶用铝塑组合盖（河北金环包装有限公司）分装制备而成。

1.2

主要仪器设备

本次研究采用的主要仪器设备包括：DMA1001 型密度仪（Anton Paar 公司）；RRU3125 型全自动洗瓶机[ 星德科包装技术（杭州）有限公司 ] ；HQL4680 型灭菌隧道干燥机 [ 星德科包装技术（杭州）有限公司 ] ；FLC3120 型西林瓶灌封机 [ 星德科包装技术（杭州）有限公司 ] ；VRK6161B 型全自动轧盖机 [ 星德科包装技术（杭州）有限公司 ] ；XS64 型万分之一分析天平（METTLER TOLEDO 公司）；5 mL 一次性使用无菌注射器（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司）；1 mL 一次性使用无菌注射器（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司）。上述仪器设备均经验证或校验合格，可满足本研究各项检测与操作需求。

1.3

相对密度测定

密度是计算疫苗实际灌装体积的关键参数，为保证后续装量计算结果准确，需先测定供试品的相对密度。

● 从成品库房抽取 3 批某吸附类含铝佐剂疫苗成品，每批取 20 瓶样品，用于密度检测；

● 开启 DMA1001 型密度仪，完成参数设置后，依次进行空气校正与水检查，校正完成后将供试品混匀，用 5 mL 注射器抽取约 2 mL 样品，将注射器连接至注射器支架的鲁尔适配器，在 20℃条件下缓慢匀速推动注射器活塞，直至适配器出样口渗出一滴样品。每批样品重复检测 3 次，取平均值作为最终密度检测结果。

1.4

最适灌装量确认

获得供试品密度数据后，我们将结合药典要求与生产实际，开展最适灌装量的确认研究，以保障临床给药剂量准确。

● 某吸附类含铝佐剂疫苗为含铝佐剂的易流动药液，规格为 0.5 mL/ 瓶。根据《中国药典》2020 年版四部要求，当易流动药液注射剂的灌装标示装量为 0.5 mL时，推荐增加装量 0.10 mL，因此本次装量研究将灌装量设置为 0.60 mL/ 瓶；

● 将洗瓶速度设置为 515 瓶 /min，灌装速度设置为501 瓶 /min，轧盖机速度设置为 501 瓶 /min，灌装机目标灌装装量设置为 0.60 mL/ 瓶。参数设定完成后，启动整条洗烘灌轧联线开展灌装、压塞、轧盖操作，共分装 2 盒，合计约 720 瓶。按灌装过程前期、中期、后期顺序对灌装轧盖完成的试验样品取样，每次取样 12 瓶，以保证每个灌装泵灌注的制品都能被覆盖取样；

● 去掉西林瓶铝塑组合盖的塑料外盖，对去除塑料外盖后的样品进行称重，记为 G1，此时称取的重量为“空瓶重量 + 制品重量 + 去除塑料外盖后的胶塞与铝盖重量”；

● 模拟疫苗接种点的抽取操作，将西林瓶倒置，使用 1 mL 一次性无菌注射器抽取瓶内制品。对抽取完成后的西林瓶进行称重，记录为 G2，此时测得的重量为“空瓶重量 + 残留制品重量 + 胶塞及去除塑料外盖后的铝盖重量”；

● 除去西林瓶的铝盖，对去除铝盖后的西林瓶进行称重，记为 G3，此时称得的重量为“空瓶重量 + 残留制品重量 + 胶塞重量”；

● 最后去除西林瓶上的胶塞，使用压缩空气将瓶身与胶塞分别吹干，目测确认无残留水珠后，对干燥后的西林瓶和胶塞进行称重，记为 G4，此时称得的重量为“空瓶重量 + 胶塞重量”；

● 计算瓶内样品的抽取重量 T1=（G1-G2），瓶内残留样品重量 T2=（G3-G4），由此可得瓶内实际灌装重量 T 灌 =（G1-G2）+（G3-G4）；

● 确认瓶内实际灌装重量是否处于灌装装量设定值的 ±2% 范围内，判定公式为：装量设定值 × 产品密度 ×98% ≤ T 灌≤装量设定值 × 产品密度 ×102% ；

● 供试品实际抽取体积 V 抽 = 抽取得到的瓶内样品重量 T1/ 产品密度。

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结果

2.1

相对密度测定

3 批某吸附类含铝佐剂疫苗成品的密度检测结果见表 1。结果表明，对不同批次供试品分别进行相对密度测定后，不同批次供试品相对密度的平均值为 1.0057 g/mL，测定结果 CV 值＜ 5%，说明不同批次间某吸附类含铝佐剂疫苗的相对密度稳定性良好，可将测定结果的平均值作为该产品相对密度的固定数值。

2.2

灌装精度测试及最适灌装量确认

当设置灌装量为 0.60 mL/ 瓶时，瓶内制品实际灌装量的检测汇总结果见表 2 。结果表明，瓶内制品实际灌装量最小值为 0.5939 g ，最大值为 0.6151 g ，落在灌装装量设定值的 ±2% 上下限范围内（0.5914 ～ 0.6155 g），满足灌装精度≤ 2% 的要求。

当设置灌装量为 0.60 mL/ 瓶时，抽取得到的瓶内制品体积最小值为 0.501 mL，均满足产品标示装量（0.50 mL）的要求，符合规定。

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结论

本研究以吸附破伤风疫苗为模型制剂，系统建立并验证了“重量 – 密度换算法”在含铝佐剂疫苗小容量注射剂（西林瓶剂型）灌装装量检测中的可行性与适用性，该方法同样可推广应用于其他含铝佐剂疫苗，如吸附无细胞百白破联合疫苗、吸附白喉破伤风疫苗。本研究存在一定局限性：对于铝佐剂含量更高的疫苗（铝含量＞ 2.5 mg/mL），仍需进一步验证佐剂颗粒对重量测定的干扰是否处于可接受范围内。

本研究建立的“重量 - 密度换算法”，本质是通过高精度质量测定弥补传统容量法直接测量体积的精度缺陷，将原本的“体积读数”转化为“重量 – 密度换算”，实现了小容量注射剂装量检测的技术优化。该方法具备两大突出优势：一是检测精度显著提升，该方法采用感量为 0.0001 g 的万分之一分析天平称重，结合预先精确测定的制剂相对密度计算实际抽取装量，检测准确度与精密度远高于常规注射器人工读数法，可有效降低人为误差；二是支持单支独立检测与灌装过程精准监控，能够逐瓶、逐灌装泵完成装量评价，精准识别单泵性能偏差与工艺波动，为灌装参数调整、设备维护及过程持续改进提供可靠的数据支撑，从源头降低批量装量不合格的风险。

综上，“重量 - 密度换算法”检测结果准确、重复性好、稳定性强、适用范围广，能够真实反映含铝佐剂疫苗小容量注射剂（西林瓶剂型）的实际灌装量，可作为传统装量检测方法的重要补充与升级替代方案。该方法符合药典要求与生物制品过程控制理念，对提高疫苗灌装过程的控制水平、保障临床用药剂量准确、提升产品质量均一性与安全性具有重要的实践意义和应用价值。

参考文献

[1] 黄翠苹，王玉青，张娜，等 . 小容量注射剂过量灌装限度的分析与讨论 [J]. 中国医药工业杂志，2024，55(12)：1713-1717.

[2] 国家药品监督管理局 . 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 [EB/OL].(2008-01-10). https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20080110120001739.html.

[3] 国家药典委员会 . 中华人民共和国药典：2020 年版 . 三部 [M]. 北京：中国医药科技出版社，2020：486.

[4] 王艳丽，郄革红，张国庆，等 .《中国药典》2010 年版注射剂装量检查探讨 [J]. 西南国防医药，2013，23(8)：913-914.

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发