在制药行业迈向连续制造的转型过程中，双螺杆湿法制粒（TSWG）因其连续、紧凑、易于放大等优势，正逐步从研发走向商业化生产。然而，连续工艺对过程控制提出了远高于批次生产的要求——不仅需要实时维持产品质量在目标范围内，更要在偏离发生时准确识别根因，并采取有针对性的纠正措施，而非简单地同时调整多个参数来"掩盖"问题。这正是ICH Q8、Q9、Q10所倡导的质量源于设计（QbD）理念的核心要义。加拿大McMaster大学化学工程系团队提出了一套面向双螺杆湿法制粒的数据驱动故障检测与诊断（FDD）框架，为实现真正符合QbD原则的智能控制策略迈出了关键一步。

研究聚焦于双螺杆湿法制粒的设计空间建模与过程控制，涉及五个关键工艺输入变量：粘合液组成（%E3）、液固比（LSR）、固体进料速率（SFR）、温度和螺杆转速，以及一个关键质量属性输出——颗粒粒径分布（PSD）。研究的核心挑战在于：双螺杆制粒的设计空间本质上是高度非线性的，且各输入变量之间存在强烈的相互依赖关系。当PSD发生偏离时，传统的多变量统计过程控制方法（如PCA贡献图）往往难以准确隔离出究竟是哪个变量导致了问题，因为多个变量的贡献可能呈现相似的图谱。

为应对这一挑战，研究团队提出了一套分两阶段的FDD算法。第一阶段是故障检测：当在线测量的PSD与目标PSD之间的误差（以模型残差平方和SSE衡量）超过预设阈值时，系统判定发生了扰动。随后，系统对一个经过验证的输入变量施加可控扰动，即将该变量从当前值改变一个已知量，再次测量PSD响应。这一步的目的是通过主动探测来获取额外的过程信息，为后续的根因诊断提供判别依据。第二阶段是故障诊断：系统围绕目标操作点和扰动点动态生成局部偏最小二乘（PLS）模型——即针对每一个输入变量分别构建"输入特定模型"，然后通过优化框架比较观测到的PSD偏差与各输入特定模型预测的PSD偏差，找出与实际观测最匹配的那个输入变量，即为诊断出的根因。

设计空间的数据采集采用了预测可靠性增强参数（PREP）方法，而非传统的实验设计（DOE）方法。PREP方法的优势在于能够自适应地导航非线性数据空间，在设计空间中信息量不足的区域自动补充数据点，从而构建比线性DOE方法更全面的数据集。这一点对于双螺杆制粒这种全局非线性的工艺尤为重要——传统DOE在设计空间边界处往往因非线性效应而预测精度骤降，而PREP通过迭代式数据补充有效缓解了这一问题。

FDD算法的核心创新在于"局部线性化"策略。由于双螺杆制粒的设计空间全局非线性，直接用单一PLS模型拟合整个空间必然导致较大误差。研究团队的做法是：不构建全局模型，而是在需要时（即检测到扰动时）动态提取目标操作点邻域内的数据点，构建局部PLS模型。这种"即用即建"的策略使得模型能够自适应地匹配当前操作区域的局部行为特征，大幅降低了模型拟合误差。

研究通过三个案例研究验证了算法性能，分别对应设计空间中数据密度和线性程度不同的区域。案例一的目标PSD位于数据密集且近线性的区域，FDD算法成功检测并诊断了全部六个扰动样本的根因，包括粘合液组成变化、液固比变化、固体进料速率变化、温度变化和螺杆转速变化，且正确预测了引起初始扰动的输入变量变化方向。案例二的目标PSD位于数据较稀疏、非线性更强的区域，算法仅在六个样本中正确诊断了两个——温度变化和液固比变化被准确识别，其余四个样本的根因被误判。案例三的目标PSD位于设计空间中细颗粒（<300 μm）占比低于5%、粗颗粒（>2100 μm）占比超过10%的区域，数据密度更低，算法在五个样本中正确诊断了两个。分析表明，诊断准确率与目标操作点周围的数据密度和局部线性程度直接相关：数据越密集、局部行为越接近线性，模型的预测精度越高，诊断结果越可靠。此外，较大的扰动比微小的偏差更容易被正确诊断，因为显著偏离会在PSD上产生更明确的特征信号，使输入特定模型能够更清晰地捕捉各变量的影响趋势。

值得注意的是，即便在诊断成功的案例中，算法偶尔也会在"变化方向"的判断上出错。例如在案例一中，当粘合液组成（%E3）降低导致粘合液粘度下降、润湿效率提高、平均粒径增大时，算法正确识别了%E3为根因，但误判变化方向为"增加"而非"减少"。这是因为局部模型捕捉到的输入-输出相关性与实际的物理机制方向相反——模型系数约束了变量与输出之间的关系方向，但当过程的真实行为偏离了这一约束时，方向判断就会出错。这一发现提示，在未来的算法改进中需要为模型约束引入一定的灵活性。

与传统方法相比，本框架具有几个显著优势。传统PCA/PLS监控依赖Hotelling T²和贡献图推断根因，高度依赖全局线性模型且在输入强相关时容易产生歧义；本方法通过可控扰动主动探测过程响应，将"被动推断"转变为"主动诊断"。其次，本方法不依赖预设的扰动-根因映射，而是通过优化比较实时判别，具有更强的通用性。第三，本方法同时考虑五个输入变量的综合影响，更接近实际生产场景的复杂度。

这项研究也存在明确局限。算法目前假设同一时刻只有一个扰动发生，在数据稀疏区域诊断准确率显著下降。研究团队建议在实施FDD前增加预验证步骤，确认目标操作点周围的数据密度和局部线性假设成立。展望未来，将局部线性模型与非线性建模方法相结合的混合策略，有望覆盖更宽设计空间内的复杂过程动态。

这项研究的价值在于为连续制造中的过程控制提供了一个可解释、可追溯的框架。在QbD范式下，监管机构期望企业不仅能控制产品质量，还能解释每一次纠正措施的依据。本研究提出的FDD框架通过系统化的根因诊断，使每一次纠正动作都有据可查、有理可循。随着PAT技术的普及和实时粒径监测设备的成熟，这类数据驱动的智能控制策略将成为连续制药生产线不可或缺的大脑——不仅仅是发现问题，更是理解问题、解释问题、精准解决问题。

参考资料：

Sivanathan, K., Mhaskar, P. & Thompson, M. R. A data-driven process control strategy aligned with quality by design using a local linear modelling method and fault detection & diagnosis for twin-screw granulation. International Journal of Pharmaceutics 700, 127082 (2026).

文章内容来自QbD药PAT，流程工业整理编辑，责任编辑:邵丽竹，审核人:何发

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