连续制药，从CDC开始：技术推广中的关键考量与实战策略

小药童 2026-08-04

在当今制药行业中，约60%的最终药品为口服固体制剂，其中片剂因其生产成本低、稳定性好、便于包装和识别等优势，成为最广泛接受的剂型。传统片剂生产以批次直压工艺为主，即将活性成分（API）与辅料、润滑剂混合后直接压片，工艺步骤少、经济性好。然而，随着市场对药品质量要求的不断提高以及成本控制压力的加大，制药行业正在经历一场从批次生产向连续制造转型的深刻变革。其中，连续直压工艺（Continuous Direct Compression, CDC）作为最直接的连续化片剂制造方法，正受到前所未有的关注。本文将重点介绍韩国研究团队针对CDC工艺的系统性思考和技术洞见。

CDC工艺的特点和核心优势

CDC工艺的核心思路是将原料持续供给、连续混合和连续压片等单元操作集成于一条生产线上，物料从上游到下游持续流动，最终连续产出成品药片。这一技术路径并非简单的设备串联，而是融合了过程分析技术（PAT）、停留时间分布（RTD）模型、实时过程管理和控制策略等多重要素的新型制造范式。与传统的批次直压相比，CDC在设备利用率、运营成本、质量控制水平、库存周转和人为干预减少等方面均展现出显著优势。更重要的是，CDC通过在线测量、建模和自动化手段，实现了生产与质量评估的整体简化，使批次间变异大幅降低。

从经济效益角度看，CDC工艺的放大可通过延长设备运行时间和并行操作来实现，能够快速响应市场需求变化。由于物料持续进出设备，各工序间的等待时间被消除，批次间的清洗需求也可最小化甚至取消，从而显著缩短商业规模最终药品的生产周期。此外，由于中间产品无需大量存储，工厂面积可缩减，空间利用率得到提升，操作人员对过程的干预也相应减少，降低了污染和人为差错风险。这些优势使得CDC成为制药企业提升竞争力和实现质量源于设计（QbD）理念的重要抓手。

监管框架：ICH指导原则体系支撑连续制造落地

在监管层面，国际人用药品注册技术协调会（ICH）已构建了较为完整的指导原则体系来支撑连续制造的落地。从Q8（R2）的药物开发、Q9的质量风险管理，到Q10的药品质量体系，再到2022年正式发布的Q13连续制造指导原则，监管框架日趋完善。美国FDA、英国MHRA、欧洲EMA和日本PMDA等监管机构均在积极推进基于批次生产现行法规向连续制造法规的过渡。FDA已发布连续制造质量考量行业指南，日本AMED也陆续发布了连续制造相关的考量文件。这些监管层面的努力为企业实施CDC提供了制度保障。

CDC关键技术要素

然而，从传统批次直压向CDC转型并非易事，技术挑战依然众多。首要挑战是过程分析技术（PAT）的部署与应用。PAT是CDC生产线的"眼睛"，负责实时监测物料的关键质量属性（CQA）。根据采样方式的不同，PAT可分为近线（at-line）、在线（on-line / in-line）模式。在CDC工艺中，近红外光谱（NIR）是目前应用最广泛的PAT工具，可实时监测混合均匀度、API含量、水分含量、片剂硬度和厚度等关键指标。拉曼光谱、紫外-可见光谱、太赫兹脉冲技术等也在不同场景中发挥着重要作用。PAT数据不仅用于实时质量监控，更是后续控制策略执行和不合格物料隔离的基础。

第二个关键技术要素是停留时间分布（RTD）。RTD描述了物料在连续生产系统中从入口到出口的停留时间特征，是理解和控制CDC过程动态行为的核心工具。当PAT检测到物料偏差时，RTD模型能够精确追溯不合格物料在生产线中的位置和范围，从而实现精准的物料隔离与分流，而非报废整批物料。这种基于RTD的物料追踪与分流机制，是CDC区别于批次生产的重要特征之一，也是实现实时放行检验（RTRT）的前提。研究者们已开发了多种RTD建模方法，包括基于过程参数的经验模型和基于NIR在线监测的数据驱动模型，为CDC过程的动态管控提供了有力支撑。

第三个要素是CDC生产线的集成。一条完整的CDC生产线涵盖失重式喂料器（LIW feeder）、连续混合机、压片机等核心设备，各单元操作之间通过重力流、斗式输送器或连续带式输送器实现物料传递。如何将这些单元操作有机集成，构建稳定运行的连续生产线，是CDC工艺开发的核心挑战。过程模拟软件（如gPROMS、Aspen Plus）可用于构建集成流程图模型，将各单元过程的数学模型顺序连接，模拟整个CDC系统的稳态和动态行为。这种基于流程图的建模方法虽然尚处于相对新兴的阶段，但已展现出在CDC工艺设计、优化和放大方面的巨大潜力。

第四个要素是实时过程管理系统。CDC生产线的运行需要计算机化控制系统来实现各设备、监测系统和控制系统之间的集成。过程控制主要采用反馈控制和前馈控制两种策略。反馈控制是在下游检测到偏差后，逆向调整上游操作参数（如调整混合机转速或喂料速率）以补偿过程扰动的影响。前馈控制则是根据输入物料特性的测量值，提前调整操作变量以消除已知扰动的影响。在实际应用中，两者往往结合使用以达到最佳控制效果。控制算法方面，传统的PID控制器（Level 1）因其结构简单、无需深入过程知识而被广泛采用，但面对CDC过程的多变量耦合特性，模型预测控制（MPC，Level 2）展现出更强的优势，能够预测未来过程行为并提前做出最优调整。

此外，实时优化（RTO）作为更高层次的过程管理手段，通过集成PAT、RTD和过程控制系统，在检测到过程异常时自动调整设定值，以最小化不合格物料量为优化目标，实现整个过程的质量保证。启动和停机等瞬态阶段的管理也是CDC过程控制不可忽视的环节，理解这些瞬态事件对产品质量的影响并建立相应的控制措施，对于保障CDC生产的整体质量至关重要。

控制策略的建立是CDC工艺开发的最终落脚点。一个完善的控制策略应确保片剂质量在规定标准内持续一致地生产。根据成熟度，控制策略可分为三个层级：Level 1为基于参数的最小化策略，通过设定关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP）的适当设定值和严格范围来控制质量；Level 2在Level 1基础上引入PAT监测和不合格物料分流机制，实现过程偏差的实时识别与处置；Level 3则进一步整合RTRT，实现基于实时数据的成品放行决策。从数据利用角度看，喂料器性能、混合机转速、API含量、压片数据、片重与硬度等关键指标在监测、控制和放行中扮演着不同角色，构成了CDC质量控制的数据闭环。

CDC工艺开发面临的挑战

尽管CDC技术前景广阔，但目前仍面临诸多待解难题。首先是工艺灵活性的提升——现有CDC生产线多为针对特定产品设计，如何实现"即插即用"的模块化设计以支持多产品共线生产，是亟待研究的方向。其次，产品收集与处置、原料可追溯性、采样策略、审批和召回程序等方面仍存在监管空白或技术瓶颈。此外，行业从业人员对CDC工艺的理解水平普遍偏低，需要系统性的教育培训来培养具备深度过程理解能力的专业人才。最后，全面实施在线质量评估系统还面临传感器类型与位置选择、传感器污染和故障等工程问题的挑战。

展望

综上所述，连续直压工艺代表了制药制造业的一个重要发展方向。从PAT到QbD，从RTD建模到实时过程控制，从流程图模拟到分层控制策略，CDC的每一步推进都凝聚着学术界、产业界和监管机构的协同努力。对于制药企业工程师而言，深入理解CDC的关键技术要素——PAT、RTD、生产线集成、实时过程管理和控制策略——不仅是技术升级的需要，更是面向未来制药制造范式转型的必修课。要从批次生产真正迈向CDC，需要的不仅是设备和技术的更新，更是思维方式的主动转变。随着ICH Q13等监管框架的不断完善和工程实践经验的持续积累，CDC技术有望在更广泛的制药领域得到应用，最终为患者带来质量更高、成本更低的药品，为制药供应链的效率和可靠性提供坚实保障。

参考资料：Park, H. Comprehensive review in continuous direct compression process. J. Pharm. Investig. 55, 415–462 (2025).

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发