制药用纯化水系统微生物控制措施浅析

杨永丰、王志颖、胡易知 2025-03-04

本文通过对一套典型的纯化水系统进行微生物风险分析，提供了从储罐设计、管道安装要求、阀门及输送泵选型、流速控制、系统清洗消毒等减少系统微生物风险的措施和思路。同时结合实际监测情况调查，提出对使用点的微生物控制需要关注。

在《中国药典》2020 年版中，纯化水被定义为“饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂”。在药品生产中，纯化水用途广泛，被用做溶剂、清洁剂、辅料、纯蒸汽和注射用水的原料等，从原料药到制剂产品，对纯化水的使用贯穿生产的全过程，因此纯化水的质量控制在生产管理中至关重要。《中国药典》中对纯化水的质量在酸碱度、无机盐、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、微生物限度等方面做出了明确规定，其中微生物的风险源、种类最为复杂。本文结合日常管理的实例，对纯化水系统的微生物风险和控制措施进行分析。

Part.01

纯化水系统介绍

纯化水系统由制备系统和贮存分配系统组成，其中制备系统包括预处理单元( 多介质过滤器、双联软化过滤器、活性炭过滤器) 和纯化单元( 一级反渗透+二级反渗透) ，贮存分配系统包括储罐及一系列循环管路。其制备工艺如图 1 所示。

图1 纯化水制备工艺流程

上述系统从运行至今已有 5 年以上时间，期间持续进行水质质量监控，均持续稳定并符合要求。对于微生物限度，除合格标准(不得过 100 cfu /mL) 外，还设置了纠偏限(20 cfu /mL) 。该系统发生过一次纯化水个别取样点水样微生物限度超纠偏限的情况。

表 1 中标出了水样中检出微生物的取样点，而包括制备系统、分配系统、使用点在内的其他取样点水样中微生物限度均在纠偏限内，数量较多不在表中列出，其中制备系统和分配系统取样点包括了原水罐、各级处理步骤出水口、纯化水储罐底部、各循环管路送水回水等全部必要的取样点。从表 1 可以看出，有三处洁净区使用点水样微生物限度超过纠偏限。根据上述监测情况，从纯化水系统的各个环节入手，对其原因进行调查，以完善对整个系统的微生物控制措施。

表1 纯化水微生物限度检测结果

Part.02

纯化水系统微生物风险分析及控制措施

纯化水在制备、贮存及分配过程产生微生物污染的风险主要来自于与其直接接触的设备、设施、环境、人员等，具体为储罐及管道内壁、阀门、用水点回流水、与其接触的空气、不合格的原水等，无论内部滋生还是系统密闭不严接触外部环境都可能导致微生物限度异常，对其中风险较高的因素进行分析。

2.1

硬件

2．1．1 储罐设计

储罐作为纯化水贮存的关键组件，当储罐液位下降时，内部压力下降，可能会导致外界微生物进入; 储罐液位不满时，储罐顶部不能完全被浸泡循环，产生微生物滋生从而影响水质。因此，为降低外界环境影响以及内部滋生微生物的风险，储罐顶部需安装疏水性除菌过滤器，并定期更换过滤器滤芯，以便在储罐液位下降时维持储罐内外压力平衡，并能有效阻断外界微生物对储罐内纯化水造成影响。储罐安装呼吸器并配加热套，采用电加热方式，避免冷凝水对滤芯造成损伤。在储罐顶部安装喷淋球，使回水可以保持对储罐顶部及侧面的清洗，并能在消毒过程中保持各部分温度均符合要求，同时能够避免回水产生柱状流。

2．1．2 输送泵

需根据车间生产用水量选择合适功率的输送泵。功率选择过小，当车间大量用水时，难以保证回水流速符合要求，存在微生物滋生的风险; 功率选择过大，则增加系统安装成本以及使用能耗。

2．1．3 阀门

纯化水系统中均使用隔膜阀，因为隔膜阀结构上仅膜片接触水，可以采用倾斜式安装以便排尽内部残余水，其材质也有助于降低微生物风险。而常见的球阀关闭时部分水被封闭在球体内无法排除，容易产生微生物滋生。

2．1．4 管道

从设计上来说，管道安装必须保持至少 1%管长的坡度; 管道的最低点或可能出现积水的管路需要安装排水口，并在设计中尽量减少排水口数量; 管道应符合 3D 规则。

管道连接方式上，应优先考虑焊接，减少使用快接口等可能与外部环境接触的连接方式。同时需要考虑焊接方式，人工焊接可能出现融化不完全、焊接过度等情况而导致穿透、熔渣气孔、气泡小孔等各种问题，因此优先采用自动焊接。管道焊接点需光滑平整、无缝隙、无沙眼、异物。

2．1．5 组件材质

所有直接接触水的组件，应达到一定的光洁度，否则微生物会残留并附着在其表面形成生物膜，从而造成微生物污染。

综合检查上述硬件因素，本纯化水系统均符合要求，且安装后进行了保压测试和脱脂清洗，也避免了系统存在漏点、杂质残留等隐患。

2.2

流速

国际制药工程协会( ISPE) 的制药工程基本指南中提出，管道设计流速超过 3 feet /s( 即 0．9 m/s) ，能防止微生物在管壁的残留。若无法达到上述流速时，使管道雷诺数达到 20000 以上也可防止微生物的附着生长。本次分析的系统，管路水流流速按照最低 0．9 m/s 进行设计，若实际运行时无法达到该要求，严重时会伴随出现空管、倒吸等现场发生，产生更多风险。因此，本系统回水管路末端安装在线流速监测，并与输送泵变频连锁，实现流速在线控制，避免在车间用水时流速达不到要求的现象。根据历史数据统计，本系统运行时管道流速均在 0．9 m/s以上。

2.3

消毒方法

纯化水系统常用的消毒方法有热消毒和化学消毒等方法，其中热消毒主要指巴氏消毒，化学消毒则有臭氧、双氧水、氢氧化钠等试剂供选择。相对于化学消毒，巴氏消毒具有无需监测化学试剂残留、热传导便于对死角加热消毒、时间短等优点。与 1%双氧水相比，热消毒所需时间明显更短，效果更好，且不易再次滋生^［1］。臭氧消毒也具有时间短、效果好等特点^［2］，但需要使用紫外灯破坏系统内残留臭氧、增加浓度监控^［3］，而臭氧本身具有强氧化性和刺激性，在系统材质和环境监控方面都需要额外成本^［4］。根据研究，氢氧化钠溶液也可以起到显著的抑菌效果^［5］，且具备低污染、通过常规在线 pH 值及电导率方便检出、试剂便宜等特点，可作为预防性停机灭菌养护、主动消毒的方法。

如表 2 所示，本系统采用巴氏消毒和氢氧化钠溶液化学清洗的方式进行消毒维护，参考对巴氏消毒有效周期的研究^［6］，消毒周期不超过 28 d。本系统的消毒方法经济、有效。

表2 纯化水系统消毒与化学清洗方法

2.4

使用点

根据监测结果，本系统该次仅部分使用点水样超过纠偏限，而取样从使用点直接进行，而水系统硬件设施、流速控制和消毒方法均能有效降低微生物风险，因此对使用点进行了检查和风险识别。发现部分使用点为便于操作，额外连接了软管，而该处容易造成微生物滋生。对此进行了改进，不使用时拆下软管，并在每次使用前清洁，并规定消毒周期。纯化水使用点改善示意图见图 2。

图2 纯化水使用点改善

通过对纯化水使用点的整改，后续检测时，各处使用点微生物限度均在纠偏限以内，见表 3。

表3 整改后纯化水微生物限度检测结果

Part.03

总结

为保证纯化水符合质量要求，应当定期对纯化水及其原水的水质进行检测，并采用合适的方法对纯化水系统，包括储罐和管道等进行消毒。对微生物污染达到警戒限度、纠偏限度的情况，应当根据其工艺流程逐段摸排原因，并制定合适的纠正性消毒措施。在此之前，更需要在系统的安装、运行及日常维护过程中识别其风险所在，采取措施避免发生风险。

本文对纯化水系统的硬件、流速、消毒方法等进行分析，提供了储罐安装疏水性过滤器和配置加热器的呼吸器、选择合适的输送泵及隔膜阀、管道尽量采用自动焊接并在设计上消除死角、流速控制、选择巴氏消毒和化学清洗等减少系统本身微生物风险的思路。而本次通过对一套纯化水系统个别使用点微生物限度超纠偏限的调查，发现使用点作为系统外部易被忽视的风险源，也需要采取措施，防范微生物污染。

参考文献

［1］叶勋，马涛，王一敏，等．对医药纯化水管道系统设计的探讨［J］．医药工程设计，2011，32( 4) : 19－24．

［2］韩冬，安爱军．纯化水系统臭氧消毒方法的研究［J］．中国医疗设备，2013，28( 3) : 41－42．

［3］张增平，周叶子．浅析纯化水储存与分配系统的微生物控制［J］．科学技术创新，2019( 27) : 41－42．

［4］周元胜．臭氧消毒技术在纯化水储存分配系统中的应用［J］．生物化工，2019，5( 4) : 144－145．

［5］乐渝宁，刘旭海，杨红林．浅谈氢氧化钠在纯水管道抑菌的应用［J］．科技传播，2011，44( 11) : 121－122．

［6］郑辉辉．巴氏消毒法在纯化水储存分配系统消毒周期验证中的应用［J］．海峡药学，2020，32( 8) : 69－71．