含有害性物料的口服固体制剂车间设计

胡润芝、刘浩飞 2024-03-11

口服固体制剂在生产过程中涉及多种药物的处理应用，其中不乏有害性物料的使用，药物生产质量管理规范（GMP）对制药过程尤其是有害性物料的使用有着严格规范。含有害物料的口服固体制剂车间在生产过程会对生产操作人员带来危险，因此在进行该类口服固体制剂生产过程中需要设计独特的生产车间，以保证生产操作人员的安全。通过讨论有害物料的类型、危害，分析该类口服固体制剂车间的设计问题。

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有害性物料类型及危害

药品生产过程中可能会涉及高活性、高致敏性和高毒性这类“三高”物料，例如日常用的含有青霉素、各类抗生素的药物，其制作过程就会涉及。口服固体制剂在生产过程中需要经历粉碎、过筛、混合、造粒、压片等一系列操作，而这些操作过程几乎都会产生粉尘，粉尘中含有“三高”物料，那么操作人员在工作过程中就会接触和吸入“三高”物料，这将对操作人员的身体健康产生危害。

1.1

有害性物料类型

日常使用的药剂例如抗生素、抗肿瘤药物、激素等，它们的生产过中会产生有害性物质，主要有害类型包括以下几类：

1）高活性物料。 药物的高活性通常分为两种：性激素与非性激素。因其具有易扩散、难以彻底清除、过量时对人体危害性大等特点，备受重视。常见的高活性物质包括各种激素，激素是内分泌细胞产生的一种能够传递信息的化学物质，对人体而言激素扮演着重要的角色，在协调新陈代谢、生长发育方面起着无法代替的作用，但体内吸收大量的激素对身体也是有害的。

2）高致敏性物料。 过敏反应一般需要多次接触同种过敏原引发，是由于具有过敏体质的人群首次接触到过敏原后，体内浆细胞产生一定量的抗体，当体内抗体达到一定数量后再次接触过敏原便会出现过敏反应。药物制剂中的高致敏性物料中许多成分是人群中较为普遍的过敏原，如青霉素、长效磺胺、水杨酸盐等，此类物料成分在接触人体后易引起人体局部或全身的过敏反应，出现红肿、瘙痒、呕吐甚至休克、死亡，也是药物制剂中较易发生的。

3）高毒性物料。 在药物制剂制备过程中，化学物质作为药品的主要成分部分带有较大的毒性。这类带毒性的化学物质在接触人体后能够引起人体中毒，直接或者间接引起细胞损伤甚至死亡，分为急剧性效果的急性中毒、长时间体内有毒物质积累的慢性中毒和引起细胞变异损伤的特殊性中毒。药物制剂过程中此类物料发生泄漏最易造成人员伤亡。

1.2

有害性物料的危害

有害物料危害人体健康主要通过三种途径：吸入、口服以及皮肤接触。口服固体制剂的操作流程主要是粉碎、过筛、混合、造粒等，这一过程最主要的是产生粉尘，粉尘的颗粒较小，大多数情况悬浮于空气中，如果车间空气中含有有害物料粉尘，那么对操作人员而言是极具危险的。对于是否会产生危害，国际上有一个指标，即 OEL 职业接触限值指标，主要是针对劳动者长期在工作中接触有害物质而不会对健康产生危害的最大容许接触水平，指标主要对长期工作在粉尘中的人员进行限制，主要是为了保障工作人员的身体健康。

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制剂车间设计

2.1

设计要求

根据新版 GMP 要求，制剂车间必须处在一个整洁的生产环境中，运输过程中不能对药物的生产造成污染；同一生产厂房内及相邻厂房间进行的生产操作互不妨碍；生产区和储存区、洁净区设施需完善并有相适应的面积和空间，最大限度地减少差错避免交叉污染情况的出现。在确保总体布局的合理安全性外，对其辅助区域的设施也应完备。洁净室的内表面应光滑平整、无缝隙、接口严密、无颗粒物脱落，且在设计洁净室时需考虑在使用中出现不易清洁的部位。

2.2

总体布局

除以上一些制药厂房必备的基本条件外，不同制药厂生产药物不同，需根据药物的一些特性对厂房进行新的改进、建设。由于目前绝大部分制药厂生产药品的种类丰富，并不止局限于单一种类，因此需要多个产房来满足制药厂对药物的需求，根据生产制剂是否具有有害性进行厂房区域分离，防止其相互影响。同一区域内可以对产房进行区域设置，在每个工艺段分别设置人流与物流的缓冲，使药物生产过程中生产线与人员操作不那么紧张，有效减轻生产线的压力并增加药物生产的容错率。

现今固体制剂生产过程中通常采用批量生产，一次性进行所需药物的制备，这使得原料的使用量与固体制剂的产出量十分庞大，引起了两个普遍存在的问题：物料重和粉尘大。尤其在员工进行原料、物料搬运等体力劳动后，呼吸程度提高，粉尘的吸入尤其是在含有有害性物料粉尘的吸入，影响员工的安全健康。在总体布局时需采取有效措施如可在药品的生产过程中采取连线生产的模式减少药品及原料暴露的程度，使物料在投放运输等过程中处于相对密闭安全的状态，让空气环境中的粉尘浓度不超过特定范围值。

2.3

具体布局

药厂在对含有害性物料的口服固体制剂车间选址时就需要注意，如果药厂内还包含普通药品制剂车间，那么选址则需要位于普通制剂车间的下风向，并且距离需要达到1~2km，最好是独立设立含有害物料制剂车间，并且使其拥有独立的厂房、空气净化系统、水处理系统等。

对于车间布局来说，首先要杜绝车间内的粉尘被带出车间，因此车间设计需要多层次，操作人员进入车间更衣区，主要是为了换上防护服，保护操作人员的自身安全及车间整洁，其次再通过净化室，进入车间，净化室主要是对操作人员进行消毒等。车间出入口采用单向流通的方式，即进口和出口不同，当操作人员下班时，则需要通过净化室出口出来，主要是为了将操作人员身上可能携带的有害性粉尘和车间内粉尘进行清理，清理后再到出口更衣室进行更衣。车间布局见图1。

图1 车间布局图

2.4

其他布局

除厂房的主生产线外，药品生产的辅助布局也具有重要意义，其主要包括来往物质运输通道、气流流通通道、有害气体排放通道、物料和生产器械的存放间、清洗间、废弃物处理间等。在进行辅助布局时，需充分考虑其与厂房总体布局的关系，在不能影响到生产线进行的同时，确保辅助功能正常流畅进行。如在有害气体排放方面，需要设置一定的管道对生产过程中对密闭生产线内产生的有害气体及时吸收处理；对物料的存放应根据其不同性质及作用分设多个独立的存放间，避免其出现使用时的错误、泄漏；清洗间需具备一套完整有效的清洁设施，配备消毒间、保护服处理间、淋浴间等，使员工在清洁后身上不携带危险性物质。

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结语

现今制药工业飞速发展，药厂生产种类多样其中不乏高活性、高致敏性、高毒性及高污染性物料的使用，由于有害性物料在参与固体制剂中存在一定的危险性，一旦与人体接触或发生泄漏极有可能造成安全事故的发生，因此在制备过程中制剂车间设计的合理性与否对其有着巨大的影响，合理的布局及安全设施的完善是确保生产过程安全及员工健康的重要保障。

参考文献

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