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杂质去除：不常用但有效的工艺案例

2024-02-17

再好的重结晶去除杂质条件，都会有收率损失，姑且称为主峰丢失

明知主峰会丢失策略

再好的重结晶去除杂质条件，都会有收率损失，姑且称为主峰丢失。
有的结晶除杂，为了去除一个杂质，主峰丢失很多。
既然结晶操作难免主峰会丢失，那么杂质被衍生去除，或者杂质经萃取原理去除，也应该是常用的一种策略。
相比重结晶去除杂质，萃取或者衍生操作，意味着操作复杂一点，对于结晶收率损失很大的去杂工序，尝试一下衍生或者萃取，可能会突破当前工艺的瓶颈。

案例一

化合物2经SNAr反应制备化合物28过程，过量的化合物2剩余
如何去除没有完全转化的化合物2
虽然目标物和化合物2都含有酯基，但是文献扔采用水解酯基去除策略。
采用2%的氢氧化钠选择性的水解化合物2成化合物21，分液去除，水层酯发现痕量的API。

参考文献

acs.oprd.1c00193

案例二

利用Pka去除杂质
2,4-二氯嘧啶的选择性SNAr反应，4-位活性高，最好结果目标产物83%。

杂质去除研究

重结晶效果不好，损失大
根据pka不同，目标物34的碱性（pka 4.9）强于副产物异构体35（pka 3.8），采用不同浓度的酸处理，去除杂质研究。

上表数据显示，缓冲体系中，化合物34和杂质35均在有机层中，随着盐酸的加入，碱性强的34成盐留在水相，有机相有化合物34和杂质35；随着盐酸酸性的增强，选择合适的6M盐酸，可以实现杂质35绝大部分在有机相，极少量在水相，而目标物34绝大部分在水相，少量在有机层，实现很理想的分离。

参考文献

Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 43−56

案例三

化合物3（化合物14的酸）经化合物15，和化合物4反应可得化合物16，酸化得到化合物2
后处理过程，甲苯萃取，采用碳酸氢钠洗涤去除没有转化的原料3和14，推测用到了位阻因素。
小编多年前的一个项目，实验证明，化合物14在有机物中是有明显溶解度的。

撰稿人 | 原料药合成工艺开发

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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