4天7笔！披露总金额超50亿美元，国产创新药出海掀起新高潮……
2023年的“出海黄金月”为10月份，当月共达成出海交易12笔，占全年交易总数（69笔）的17.4%。其次为12月的10笔，1、5、7、11月份的6笔。要知道2022年的“出海黄金月”（5月）也是6笔，2019年之前的出海数量每年均不超过10笔。
而今年1月仅过去5天，已达成出海交易7笔，披露总金额超50亿美元。其中五笔都是临床前产品，以及一笔技术出海，一笔上市产品出海。
license-out的密集达成，使出海成为常态化。以下，笔者将结合《药时代出海蓝皮书》对7笔交易逐个分析，尝试寻找2024开年后BD的趋势。
宜联生物&罗氏：
先看转让方，宜联生物成立于2020年，专注于ADC和相关技术开发。A轮融资3.5亿元（A1、A2）、B轮融资7000万美元。公司虽然较年轻，但已完成了多笔license-out，包括2022年底与复宏汉霖达成技术平台合作，2023年先后与再鼎、BioNTech达成产品合作，涉及靶点DLL3 ADC、HER3 ADC。
在ADC刮起的风口下，宜联生物基于新一代差异化ADC技术平台，通过对有效载荷和连接子的优化，得以实现高速增长。药时代曾在2023年12月23日的直播中采访了CAS的周琼琼博士与翰森制药的孙伟勇博士，双方均认为有效载荷可能成为本土ADC药企弯道超车的捷径。
前者通过期刊专利的分布，发现我国在合成化学方面能力比较成熟，人才相对富集；后者从BD从业者的角度表示，可以通过在第一三共ADC技术平台的基础上，优化有效载荷解决或改善间质性肺炎问题，回报较为可观且风险和环境因素更为可控。
再看受让方罗氏，作为ADC头号玩家，其实体瘤产品Kadcyla被誉为商业化最成功的ADC，但随着DS-8201等系列竞品出现及专利期影响，销售逐渐疲软。近几年，罗氏在血液瘤中布局较为紧密，实体瘤重磅单品相对匮乏，使得此笔交易成为顺理成章之事。
值得注意的是，截止至1月5日，罗氏已达成了3笔license-in交易，除宜联生物外，1月4日与靶向RNA小分子开发药物Remix Therapeutics达成10亿美元交易；1月5日就MOMA Therapeutics的靶点开发平台达成20亿美元交易。
安锐生物&阿斯利康（AZ）&Avenzo Therapeutics：
安锐生物成立于2020年，专注于癌症和自免疾病的小分子药物开发，A轮融资4000万美元，B轮融资5000万美元。又是一个新生Biotech，但开年却接连达成两笔出海交易。
合并上述交易（宜联生物），可发现三笔交易中受让方都拥有共同需求，解决TKI耐药性问题。在与AZ的交易中，安锐生物的EGFR L858R变构抑制剂旨在解决EGFR抑制剂的耐药性问题，新闻稿中更是明确指出“与其他EGFR靶向分子（如AZ旗下奥希替尼Tagrisso）的潜在组合”。
回看宜联生物的c-Met ADC则是通过联合EGFR TKI的方式，解决c-Met KTI的耐药性问题。目前已有艾伯维的c-MET ADC （Telisotuzumab）正在开展联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的c-Met过表达、EGFR突变晚期NSCLC患者。
在第二笔与Avenzo的交易中，安锐生物的CDK2选择性抑制ARTS-02具有BIC潜力。CDK2-Cyclin E可避免由Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认。
目前，辉瑞的CDK2抑制剂Tagtociclib (PF-07104091)进展最快，已进入临床二期，此外还有Incyte、Blueprint、百济神州（2023年11月，以13.3亿美元总金额license-in昂胜医药的CDK2抑制剂，即将IND）等众多玩家涌入CDK2市场。
对此，药时代采访了安锐生物联合创始人兼CEO丁强，他表示对比辉瑞的PF-07104091，ARTS-021有不一样的分子骨架、更好的选择性、活性、PK，临床的迎头赶上是下一个挑战。两笔交易覆盖了MNC到Biotech，公司的好产品得以在优质团队的加持下加快研发进程、保障研发质量。后续安锐生物后面还需要埋头苦干来证明Allorion模式可以成功！
药明巨诺&2seventy bio：
出身药明系的药明巨诺并不陌生，成立于2016年，专注于细胞免疫治疗的开发，A轮融资9000万美元，B轮融资1亿美元；2020年赴港上市。其核心产品CD 19 CAR-T瑞基奥仑赛（商品名：倍诺达）于2021年9月获NMPA批准上市。2024年1月4日，CDE官网显示倍诺达申报了第4项适应症，用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。
在这笔交易中，药明巨诺与2seventy bio具备合作基础。2022年，双方就TCR-T细胞疗法MAGE-A4项目达成合作。此次双方就自免CAR-T进一步拓展合作与信任度，产品背景的了解息息相关。
关于自免CAR-T值得一提是，2023年12月21日，亘喜生物的核心产品CAR-T细胞疗法GC012F在国内获批临床许可，用于治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）。几天后，AZ以10亿美元首付款，12亿美元的总金额对其进行收购。
目前，CAR-T已在SLE、抗合成酶抗体综合征等疾病实现突破，众多药企也在布局重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等疾病领域。
瑞博生物&勃林格殷格翰（BI）：
瑞博生物成立于2007年，专注于小核酸药物的开发、A轮融资1.25亿元、B轮融资2.7亿元、C轮融资（C1、C2、C+）9.23亿美元，E1轮融资4000万元。在这笔交易前，瑞博生物于2023年12月15日，与齐鲁制药就抗PCSK9小核酸新药RBD7022达成合作，瑞博生物将获得总计超过7亿元人民币的首付款和里程碑付款、以及最高两位数的特许权使用费率。
在瑞博生物的管线中共覆盖心血管和代谢性疾病、肝病、罕见病、眼科疾病四大治疗领域，基于肝靶向递送平台RIBO-GalSTAR 与肿瘤靶向递送平台RIBO-OncoSTAR开展了20余个项目。
BI便是与瑞博生物就肝靶向递送平台RIBO-GalSTAR达成合作，共同开发非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸疗法。而瑞博生物本身的管线中已有RBD1073、RBD5083两款处在临床前的NASH后候选药物。值得注意的是，Madrigal 的NASH新药Resmetirom获得FDA受理并被授予优先审评资格，PDUFA日期为2024年3月14日。
在小核酸领域，从2023年8月诺华靶向PCSK9的超长效降脂药物Inclisiran在华获批上市之后，国内分外热闹。舶望制药与浩博医药AusperBio共获4亿元A轮融资；GSK与杨森、中美瑞康与扬子江、信达与圣因生物相继达成合作。
迈威生物生物类似药出海印尼：
迈威生物成立于2017年，2022年在科创板上市。作为ADC新星，其和核心管线9MW2821是国内首个、全球第二个进入临床的靶向Nectin-4 ADC药物，目前已进入临床三期，潜力巨大。
不过其ADC产品爆发前，最先上市的两款产品都是生物类似药，包括阿达木单抗注射液（君迈康），地舒单抗注射液（迈利舒）。迈威生物得以双轮驱动，用生物类似药造血，供给长期研发投入。
而拓展新兴市场，无疑是国产创新药、生物类似药的下一出海方向。在FDA收紧PD-1出海的两年间，君实生物的特瑞普利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗（H药）、康方生物/正大天晴的派安普利单抗等众多PD-1出海中东北非、东南亚等地。此外，还有中美华东制药的利拉鲁肽、通化东宝的利拉鲁肽等众多生物类似药出出海这些新兴市场。
2023年12月28日，复宏汉霖的H药在印尼获批上市。迈威生物为生物类似药拓展东南亚市场，是大势之下的必然之事。
英矽智能&美纳里尼：
2014年，英矽智能成立于美国约翰·霍普金斯新兴技术中心；2019年，将总部设立于中国香港。英矽智能融资超7轮，2022年完成7500万美元的D轮融资。在此笔交易前（2023年9月），英矽智能将USP1小分子抑制剂以8000万美元首付款对外授权给Exelixis。
英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病的开发，其核心管线ISM001-055于2023年6月，获批在中美两地开展国际多中心II期临床试验，并已完成首批患者给药。
此次与美纳里尼的合作，主要是一款靶向KAT6的口服高选择性小分子抑制剂ISM5043，该药物的可抑制KAT6A并在转录水平阻断ERα表达，使其有潜力克服因ESR1突变带来的内分泌疗法耐药问题。并有望通过与CDK4/6抑制剂或新型口服选择性雌激素受体下调剂（SERD药物）联合以进一步扩大疗效。
相关AI制药企业中，AI+Biotech的代表企业为英矽智能；AI+CRO的代表企业为晶泰科技；AI+SaaS，代表企业为智峪科技、碳硅智慧等。
回溯上述分析，在7笔交易中差异化ADC平台依然炙手可热，此前科伦博泰、映恩生物皆是基于此完成多笔连续出海交易；小核酸、自免CAR-T或成新风口；对上市产品加强或互补的小分子一定程度上更受MNC的喜爱，（对这身产品加强）；新兴市场出海已成必然之势，但需考虑此类市场的多元化问题；AI制药的核心到底是AI还是制药？类似于特斯拉到底是汽车股还是科技股一样，时代催生的新兴产物，必定在未来找到属于自己的道路。
此外，在2024年的1月1日，
药时代也同样官宣了开年第一笔BD交易的达成，成功促成中美两家药企的合作。
药时代致力为国产创新药出海，保驾护航！
撰稿人 | 药时代
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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