20周年特辑 | 基于平均故障间隔确定高效过滤器检查频率 - 推荐阅读

20周年特辑 | 基于平均故障间隔确定高效过滤器检查频率

陈晓东、欧阳健 2023-11-22

用户使用高效过滤器在现场进行的PAO检测并不能够称为检漏，理论上只能够称之为完整性检测。因为这是在使用的状态条件下检测该部件是否存在泄漏，并不是在规定的标准状态下进行检测。在GMP的法规和指南中，对于A级和B级区域的高效过滤器，一般要求每6个月检测一次；对于C级和D级区域的高效过滤器，则要求每年检测一次。这实际上仅是一个指导性的建议，一方面洁净等级不同，对高效过滤器可靠性的要求不同；另一方面，品牌和质量不同的高效过滤器，在满足同样可靠性的前提下其检测的周期肯定不会相同。本文将从统计学的角度出发，通过实验数据，基于平均故障间隔，根据可接受的不可用率来确定高效过滤器的检查频率。

PART.1

高效过滤器的标准

每个国家都有高效过滤器的标准，像中国还有多个高效过滤器相关的标准，但EN 1822标准（见表1）应该说是最具权威和科学性的。高效过滤器的作用就是除尘，所以它的标准是围绕着除尘效率来的。

在表1中，E10～E12为亚高效过滤器，H13～H14为高效过滤器，U15～U17为超高效过滤器。只有用EN 1822方法检测得出的高效过滤器，才能够称为H13或者H14。而不是整体效率达到99.95%的高效过滤器，就能够称之为H13的高效过滤器。采用不同标准检测可能获得相同的数值，但实际的过效率可能是大相径庭的。

表1 EN 1822 的标准

PART.2

高效过滤器的检测方法

正如上文所述，关于高效过滤器的标准较多，而且还在不断的进行更新。目前行业内采用的主流高效过滤器标准有如下几个：

●美国环境科学技术协会的《IEST-RP-CC034.2：HEPA 与 ULPA 过滤器检漏试验》；

●国际标准化组织的《ISO-14644-3∶2019 测试和测试方法》；

●欧洲标准《EN1882-4∶2009 确定过滤器单元的泄漏（扫描法）W》

●中国的国家标准《GB/T 13554-2020 高效空气过滤器》。

2.1 高效检漏的气溶胶

业内常常提到的PAO（或者DOP）检测，实际上泛指所有的气溶胶检测。目前用于高效过滤器泄漏测试的气溶胶较多，但被广泛使用的主要是表2中展示的几种。

表2 常用的几种检漏气溶胶

高效过滤器有一个最易通过的粒径，被称为最易通过粒径（Most Penetrating Particle Size,MPPS）。当然这个粒径也不是一成不变的，它会随着过滤风速的变化而变化（如图1所示）。在上述几个主流标准中，仅有EN 1822是用MPPS来检测的，所以它的要求是最苛刻的。在EN 1822-4:2009 附录 E.4中有这样一段描述：“对于H13级别过滤器（整体MPPS效率大于99.95%，局部MPPS效率大于99.75%），在0.3～0.5 m粒径的效率必须大于99.9996%。”这充分地说明了检测用气溶胶的粒径对检测结果的影响非常大。

图1 最易通过粒径（MPPS）示意图

气溶胶在用于检漏的时候，有采用热发生器和采用冷发生器两种形式。同一种气溶胶冷发生和热发生的粒径是不相同的，这个在实际应用中也是需要注意的。

2.2 检测器

目前用于高效下游粒子计量的有光度计和光学粒子计数仪，它们在不同的方面各有优势，但在进行高效过滤器检测的时候，如果采用的是多分散粒径气溶胶，那么再用光学粒子计数仪可能会带来较大的误差。下文对二者进行了一个简单的比较。

光度计的特性：

●其测量值为质量浓度，且将收集到的粒子都纳入了计量；

●不能够获得与粒子粒径相对应的信息；

●动态检测限范围为0.0001～600 g/l ，比光学粒子计数仪的灵敏度低；

●对于药厂H14高效过滤器的完整性检测来说，其检测限完全充足。

光学粒子计数仪的特性：

●光学粒子计数器采用不同的光源，可以选择性地检测特定的粒径；

●能获得与粒子粒径相对应的信息，但不是所有粒径的粒子都纳入了计量；

●虽然检测的灵敏度要高于光度计数量级，但将其用于DOP和PAO的检测容易被污染。

PART.3

高效过滤器检查间隔与可用率的关系

3.1 RCM概念概述

在国内最新的第二版GMP实施指南中，首次提出了以可靠性为中心维护（Reliability Centered Maintenance,RCM）的概念，为方便下文对其应用案例进行讲解，在此先对涉及的一些术语进行解释：MTTF（Mean Time To Failure），即平均无故障时间；MTTD（Mean Time To Diagnosis），即平均诊断时间；MTTR（Mean Time To Repair），即平均修复时间；MTBF（Mean Time Between Failure），即平均故障间隔。图2对这几种术语所指的时间进行了图解。

图2 术语解释示意图

按照RCM的概念资产或者叫设备的维修，可以将其分为如图3所示的几种形式。高效过滤器的定期检测，在RCM理念中就是故障检查。这是被动性维修中的一种形式，在检测的时候只能够获得“完好”或者“泄漏”的结果，看不出功能下降的趋势。但通过数据的积累，并且根据用户可用率的要求，可以来确定故障检查的间隔周期。

图3 RCM 理念的维护形式^[1]

3.2 案例分享

以某一个工厂洁净区域的126只高效过滤器为例，其故障检查为每年进行一次，对其6年的维护积累数据进行收集整理，得出在6年中检测后过滤器更换的相关信息如表3所示。

表3 高效过滤器维护数据汇总

根据表3中的汇总数据，可以进行如下的统计学计算。高效过滤器运行的总工作时间为：

126×6 = 756（年）

在总运行期限内故障的次数为：

2+3+2+3+3+2=15（次）

高效过滤器的平均故障间隔为：

756÷15= 50.4（年）

6年间高效过滤器的故障总时间（假设为在两次故障检查的中间时间发生损坏）即不可用总时间为：

（2+3+2+3+3+2）×0.5×1=7.5（年）

高效过滤器的不可用率为：

7.5÷756×100%≈0.9921%

由此高效过滤器的可用率为：

100%－0.9921%=99.0079%

根据如下的算式（1），经过推导可以得到算式（2）^[1]：

不可用率=不可用总时间÷ 运行总工作时间=故障发生次数×0.5×故障检查间隔÷运行总工作时间=0.5×故障检查间隔÷平均故障间隔…………………（1）

故障检查间隔=2×不可用率×平均故障间隔………………（2）

如果用户希望将可用率提高到99.5%，即不可用率为：

100%－99.5%=0.5%

那么用算式（2）可以计算出其故障检查间隔必须调整为：

故障检查间隔= 2×不可用率平均故障间隔= 2×0.5%×50.4= 0.504（年）≈6.05（月）

运用之前积累的数据通过计算后得知，如果需要将高效过滤器的可用率从99.01%提高到99.5%。故障检查的间隔需要从原来的每年一次，调整为每6.05个月检查一次。

PART.4

结论

4.1 高效过滤器的检测数据

在高效过滤器EN 1822标准中，H14的过滤器其局部泄漏率仅为0.025%，而业内对高效过滤器泄漏率的要求普遍是0.01%。这在EN 1822标准中也是有解释的，原文是：“Local penetration values lower than those given in table may be agreed between supplier and purchaser（若泄漏率低于表中的给定值可由供应商和买方商定）。”之所以平时能够在检测中获得更低的数值，主要有两个方面的原因：

●平时所用的气溶胶粒径并非MPPS，从图1中可以看到曲线呈倒抛物线，随着粒径偏离MPPS，过滤效率会迅速地得到提高。其中，热发生PAO的粒径分散重心在0.3 m，冷发生PAO的粒径分散重心在0.5 m。

●如果使用光学粒子计数仪，仅测量到一个粒径的数据，这样是不完整的。对于高效过滤器的检漏应该采用光度计，这样才能够收集到过滤器下游所有粒子的数据。

基于以上两个方面的原因，有些企业高效过滤器完整性检测的数据，比厂家的出厂标准要好一个数量级。有的甚至在高效过滤器生命周期内，就不存在检测出泄漏的情况。这种情况存在着较大的无菌风险，因此若发现了一定要检查是检测中的哪个环节出了问题。

4.2 高效过滤检查间隔与不可用度的关系

在PDA发布的“Points to Consider No. 1: Aseptic Processing （Revised 2023）”中，对高效过滤器的检查间隔有这样一段描述：“再确认频率应基于使用历史性能、可用数据、洁净室设计和使用情况的风险评估”^[2]。其中6个月或者12个月的间隔周期，是对A、B及其他较低级别区域的最长间隔要求。对于高效过滤器检测的周期，由算式（2）可以得出检测的周期（故障检测间隔），是不可用率和平均故障间隔（MTBF）的函数。其可接受的不可用率越高，检测的周期就可以越长；平均故障间隔的时间越长，检测的周期也可以越长。可接受的不可用率与高效使用的环境有关，平均故障间隔与品牌和制作工艺有关。当然，同一个品牌使用的环境条件不同，它反应出来的平均故障间隔也是不同的。如果现场使用的条件越恶劣，那它的平均故障间隔必然越短。例如，若现场运行的风量超过其额定的风量，那么平均故障间隔必然是会缩短的。如果有了平均故障间隔这个特性参数，很容易得出对应可用率的检测间隔时间（见表4）。

表4 在不变平均故障间隔下可用度与检查间隔的对应

当然，在此也需要明确的是，进行高效过滤器的检漏是为了避免泄漏造成环境检测超标，是否引起了偏差是根据环境的检测数据判定的。

参考文献

[1] John Moubray.以可靠性为中心的维修[M]. 贾希胜译.Oxford: Butterworth-Heinemann,2002.

[2] Points to Consider No. 1:Aseptic Processing(Revised 2023)[M/OL].Bethesda: Parenteral Drug Association,Inc,2023:17. https://www.pda.org/bookstore/product-detail/7418-points-to-consider-asepticprocessing-revised-2023?.

撰稿人 | 陈晓东、欧阳健

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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