高活性固体物料密闭转运方式的探讨
根据职业暴露等级OEB 及职业暴露限值OEL 确定污染控制方案及措施，高活性物料以及普通物料运送方式和接口方法分析，近年出现的采用抛弃型塑料袋运送物料系统（可以达到OEB2 级）和采用抛弃型密闭塑料袋运送物料系统（可以达到OEB5 级）分析，从而对高活性固体物料密闭转运方式提出参考建议。
在固体制剂生产过程中会产生粉尘，这些粉尘既容易对生产环境造成污染，也会对操作人员的健康造成伤害。因此粉尘的污染控制已变得至关重要，特别是在高活性药物生产中更要重点关注，这是因为活性药物成分（API）对人体健康的危害和对环境污染及产品交叉污染等严重性加大。其中超过50% 的“活性药物”被分类为强效化合物（Tentcompounds），其职业接触限值为OEL＜10 μg/m3 [1]。与此同时，操作者的健康和防护在世界范围内也正在受到日益强烈的关注；对于含有高致敏、毒性、抗肿瘤及激素类API的生产需要特别注意，必须避免操作者接触药物以及防止其他产品在相同的生产设施引起的交叉污染。
此外，虽然不同的设备供应商已经开发出一系列污染控制的解决方案，但由于各制药企业的厂房、设施、设备等情况的不同，即使是有经验的工作人员要确定一个最优化的解决方案也是比较困难的。制药企业需要确定合适的污染控制手段，采取相应的防范措施从而优化生产过程，实现物料的安全转移。
污染控制水平可根据EHS 关于物料和产品的职业暴露等级OEB（Occupational Exposure Band）和职业暴露极限值OEL（Occupational Exposure Limit）来确定。相对而言，制药企业厂房设施设计内容中的GMP 风险会更多地影响产品质量。药物生产过程就是对大量化学活性原料API（Active Pharmaceutical Ingredients）进行化学或者物理方式的处理和加工，而且大多数生产活动由生产操作人员直接参与，因此对人员和环境的保护也格外重要。
活性药物成分或有害物质，通过以下几种方式进入人体：
b. 眼睛：直接与空气中的悬浮粒子接触或通过被污染的手与悬浮粒子产生间接接触。
c. 皮肤：通过与悬浮粒子直接接触或通过被污染的手、脚或设备与之间接接触。
现代制药企业在设计时不但要考虑质量的风险，也要考虑EHS 的风险和防范措施。职业暴露，是指由于职业关系而暴露在危险因素中，从而有可能损害健康或危及生命的一种情况，这是对危害潜能渐增的化合物的健康危害分类系统，是根据化合物的药理或毒理特性决定的，国际上一般分为5 级（也有分为6级的，将OEL ＜ 200 ng 定义为6级）。职业暴露等级OEB 值（1、2、3、4、5）与物质本身的毒性有关。分类系统的目的是为了选择最佳的生产设备和工艺技术。OEL 指劳动者在职业活动过程中长期反复接触，对绝大多数接触者的健康不引起有害作用的容许接触水平，是职业性有害因素的接触限制量值。OEL是根据API物料的安全数据表（MSDS）等实验数据进行分类，也可以具体参考《危险化学品目录》。中国国家标准GBZ 2—2007《工作场所有害因素职业接触限值》列出了一些工作场所空气中化学物质的容许浓度。OEL 是通过每个工作日8~10h、每周5天40h的时间计算后得到的加权平均浓度。
图1 为OEB和OEL职业暴露对应关系的三角形。定义了API药物的OEB及OEL，就可以知道需要什么级别的污染控制并采取相应的密闭隔离措施。
（1）OEB 4-5 级的产品线，应采用全程密闭化的设备设施，涉及职业接触应选用隔离器、手套箱密闭操作、αβ 阀、袋进袋出等控制措施。
（2）OEB 3 级的产品线，应在涉及职业接触时尽可能采用密闭的设备设施，在药物粉尘暴露部位选用层流罩、带局部通风装置（LEV）的独立操作隔间、通风柜的控制措施。
（3）OEB1-2 级的产品线，要求设置局部引风设施，如在暴露点设置有效的局部通风。
高活性物料也称为强效化合物（Potent Compounds），其定义可归纳为以下4点 [3] ：
（1）应用于人体时生物活性为150 μg / kg 体重或低一些（治疗剂量为每日10 mg 以下）。
（2）活性药物成分（API）或媒介职业暴露极限值（OEL）≤ 10 μg / m3（8 h 的时间加权平均值）。
（3）高选择性的药理活性成分或媒介（即与特定受体结合或抑制特定酶的能力）或可能引起癌症、基因突变、发育影响或在低剂量（或接近治疗剂量或更低剂量）下生殖毒性。
从OEB 及OEL 角度看，高活性物料就是OEB4级（OEL ≤ 10 μg / m3）以上的物料，包括了以下几个方面活性高的物料：高生物活性（细菌、病毒等）；高药理活性或毒性（例如某些类固醇或细胞毒性抗癌药物）、高致敏性（如青霉素或头孢菌素类-参考半致死量数值）；高环境风险的原辅料和药品。高活性药物的特点是它比其他的活性药物能够更准确、更具有选择性地靶向染病细胞；正是高活性药物的这些特点，在生产中需要特别注意：必须避免操作者接触高活性物料以及防止其他物料在相同的设施生产时引起的交叉污染。从生产的第一步直到最后的产品包装，都要求在密封过程中进行，这样才有利于操作人员的安全防护，才能更有效地防止污染和产品交叉污染[4-5]。
一般来说，物料运送可分为两类：间接运送和直接运送。
间接运送是借助于容器（包括近年来出现的周转筒Bin）来进行物料传送。这种运送方式的优点是操作灵活、清洁程序简单；缺点是物料在转运过程中会有泄漏风险，无法严格符合GMP要求，并存在不利于职业健康的污染风险。
直接运送是固定连接，如：固定管道、软管等将设备连接起来， 物料通过连接管道从一个设备输送到另一个设备，中间不需要容器过渡。直接运送包括重力运送、气流（正压、负压）运送及柔性旋转螺纹输送机运送等。直接运送的优点是物料在密闭系统中传输，能有效防止物料泄漏；缺点是输送管道清洁难度较高，验证复杂，并且在厂房建造初期就需要有设计考虑。
锥形阀技术（Cone Valve）：锥体阀是安装在设备料口处，靠锥体的上下“蛹动”来疏松物料破坏其架拱增加物料的流动性，使物料顺利转移的一种阀。其优点是卸料更完全，能克服“桥架 ”，易于实现体积和质量的定量充填；缺点是密闭程度较差（大于10 μg / m3，OEB3-4 级），清洁较困难，投资及维护成本较高。
分体阀技术（Split Valve），如αβ 密闭阀。采用分体式蝶阀技术；该阀由主动阀和被动阀组成，可用于物料的密闭、无菌输送。αβ密闭阀已成为高活性药物生产物料接口的必备产品。其优点是可卸载物料量大；缺点是机械部件复杂，阀体较重，清洁较困难，制造成本较高[6]。
为克服上述几种方法的缺点，近年来一种采用塑料薄膜袋来运送物料的方法已经在国内外制药企业使用，这就是“抛弃型塑料袋”的物料运送系统及接口技术。
采用一次性塑料袋代替容器直接装载物料进行转移输送，并将塑料袋与工艺设备连接进行加料和卸料形成的物料输送系统。该系统简单、效率高，可以用较小的投资来解决安全的工作环境，是一种新颖的物料输送系统， 可以达到OEB2 级。
该系统由承重的PE 塑料袋（内衬袋）、双开口圆形的金属容器、叉车和提升机（或者二者合一的移动式提升机）组成。
PE 塑料袋：将PE塑料袋制成圆柱锥形形状，上大下小，上部圆柱部分装料，下部锥体端口出料。
塑料袋撑开后其圆柱周长略大于容器圆周，可以在上部装入固体物料，如：原辅料混合物、颗粒、片、胶囊等。底部锥形口放料，卸料时将底部捆扎的尼龙抽带松开即可。这种PE 塑料袋需要承受一定的重量，通常用300 kg 左右的物料通过12 h 的提吊负荷试验。这种材料是抗静电的，除了常规尺寸外还可以按照用户的要求制作。塑料袋的外形见图2。
与容器相比，一次性塑料袋的优点是：重量轻，便于操作；也适合流动性差的物料；塑料袋一次使用后即被“抛弃”，不需清洁及验证；能实现产品高收率；避免药物的交叉污染；有利于保护操作人员的健康；安装和物料处理简单快速；可视化的产品转移；不需要大量的容器储存空间[7]。
“抛弃型”PE 塑料袋与周转筒（Bin）对比，以使用PE 塑料袋及容积300L 的Bin 为例：300L Bin 每次清洗需要蒸汽10 kg、纯化水250 kg、热水300 kg、耗电2.35 kW · h。而PE 塑料袋则无需考虑清洗。
由于接触API的包装物，如PE 塑料袋，根据环保法规属于医药类危险废弃物，应通过直接焚烧处理；这将会增加废弃物焚烧的数量。
对于含有高致敏、毒性、抗肿瘤及激素类 API的高活性药物生产，在生产过程中考虑采用隔离和密闭技术，物料转运也采用密闭对接方式。目前常用的方法是容器与工艺设备（比如手套箱隔离器等）的对接；这些技术是成熟的，其密闭程度可以达到毫微克级（ng）；缺点是这些对接装置较重，单人操作困难，缺少柔性且难以精确对位。采用抛弃型密闭塑料袋对接系统，针对高活性物料的转运，其密封性良好，对操作人员有很好的保护，可以达到OEB5 级。
抛弃型密闭塑料袋采用拉链进行对接的装置。这套系统是由上下塑料“拉链袋”以及具有将这二个拉链袋闭合和分开功能的“滑动器”，使拉链袋开口端紧闭的“杆锁”以及上下专用的“卡箍”等装置组成。塑料拉链袋及滑动器外形见图3。
（1）用滑动器将二个塑料拉链袋的连接处通过滑槽连接起来。对接过程非常简单，将塑料袋上的扣件插入滑动器就可实现。
（3）需要打开连接时只需用双手横向拉动上下二个塑料袋上的卸扣，使二个塑料袋相通，物料通过连接处传送。
（4）塑料袋提供两片扣件完成对接且处于打开状态，可以开始进行输送。
（5）输送完成可用杆锁闭合塑料袋，以提高安全性。同时，杆锁还可以避免产品在卸料过程中接触扣件，防止物料通过扣件泄露。
（7）接着打开对接装置并拉动塑料袋扣件的两个卸扣，对接打开后，即可取下杆锁开始卸料。
（8）若输送粉末物料，可将上塑料袋插入对接扣件区内，使粉末流动顺畅不在连接处堆积，这样在卸料过程中泄漏量可控制在毫微克级（ng）。
（9）将滑动器拉至初始位置，二个塑料袋即可各自闭合并解锁。
（10）拉链袋与工艺加工设备料口的连接使用专用卡箍装置。用卡箍与其他工艺设备实现接口连接。
高活性药物的生产，需要进行EHS 风险评估，以确定密闭和隔离要求。EHS 评估的内容包括：高危害物料、特殊药品和物质、危险操作、环境保护等。既要考虑到设备的密闭性，又要考虑便于操作。但是需要怎样的密闭程度？选择一个过于复杂的解决方案意味着操作系统成本增加、难于清洁和维护。当已知某种API 物料的可接受职业暴露限值OEL 后，就得知需要的隔离等级，从而来选择相对应的隔离方案。该方案有2 个方面：一是隔离化厂房的设计；二是隔离化设备及物料输送方式[8]。本文主要讨论了物料输送方式。
塑料拉链袋及其对接装置，为固体高活性物料的密闭转运提供了一种新的方式，可以自由对接、断开及各自封口。
物料运送是药品生产过程中必不可少的工艺组成部分，物料运送连接了各个生产工序，并在此基础上构造出了一个完整的生产工艺路线。本文主要分析和探讨了在药物生产过程中，高活性物料运送方式的发展和演变，引用了职业健康保护、EHS 风险和防范措施，介绍了近年来出现的利用抛弃型塑料袋进行物料运送方式在制药企业的应用，尤其是在高活性药物的生产过程中，针对高活性物料的转运方式又多了一种选择和解决方案。
[1] GEA. Containment Technology for Solid Dosage Processing[EB/OL]. http ：//www. gea. com/en/binaries/containment%20 technology%20April2015_tcm11-16283. pdf.
[2] 中国医药企业管理协会EHS 专业技术委员会. 中国制药工业EHS 指南（2016 版）[S].
[3] Definition of a Potent Compound [EB/OL]. http ：/ /potentcompoundsafety. com/2008/03/definition-of-apotentcompound.html.
[4] Richard Denk. Flexible Disposable Containment Technologyapplied in an existing multi-purpose API facility – OEL（Occupational Exposure Level） < 1μg/m3 [EB/OL]. http ：//www. hecht.eu/fileadmin/media/User_Files/Download/Prospekte/REPORT/en/REPORT_1_2008. pdf
[5] 顾锋. 制药洁净厂房过渡空间的原理及其运用[J]. 化工与医药工程，2014（2）：19-25.
[6] 韩前健. 密闭技术在现代固体生产中的定义和探讨[J]. 中国制药装备，2012（8）：13-18.
[7] MBA 智库文档. 口服固体制剂GMP 实施指南 [EB/OL]. http ：//doc. mbalib. com/view/57088b3e314fee22f075a20acb15fdf2.html
[8] 王双乐. 固体制剂生产物料输送技术的探讨[J]. 中国制药装备，2007（29）：9-14.
撰稿人 | 顾锋、王双乐
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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