贝诺酯片剂生产车间工艺设计分析

白雪丽等 2023-05-12

酯片剂是乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化产物，是一种具有解热、镇痛、抗炎等作用的非甾体抗炎药物。本设计在满足新版GMP 和相关设计规范的前提下，结合具体设计案例和工程实践经验，针对贝诺酯片剂生产的工艺特性，从生产工艺流程、车间工艺布置、厂房布置和“三废”处理四个方面对贝诺酯片剂的生产车间的工艺设计进行总结分析，以提供高效且科学的贝诺酯片剂生产车间的工艺设计方案。

贝诺酯，又称扑炎痛、苯乐莱、解热安，它的化学名称: 2－乙酰氧基苯甲酸对乙酰氦基苯酯，分子式: C17H15NO5，是一种良好的非甾体类消炎镇痛药以及环氧酶抑制剂［1－4］。贝诺酯片剂是由阿司匹林和扑热息痛合成的一种亲脂性化合物，不仅具有显著的镇痛、抗炎、强解热的作用，还克服了阿司匹林突然降压的弊端，且具有很好的脂溶性，在血液中逐步溶解成为一种与阿司匹林、扑热息痛完全不同的代谢物，因此效果、适应性较好［5－6］。贝诺酯片剂是乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化产物，其作用机理为通过抑制前列腺素( PG) 的合成而产生相应的作用。与阿司匹林、乙酰氨基酚相比，它的作用持续时间更长。经口服后，可通过抑制中枢神经系统环氧加酶，降低PG 的合成，从而达到解热效果; 经外周组织PG 合酶的抑制，可产生镇痛效果; 在炎症反应中，PG 的合成受到抑制，可以达到相应的效果［7－9］。贝诺酯片剂能有效地降低人体温度中心的病理性亢奋状态，从而降低人体的温度; 使皮肤血管膨胀、出汗增多、散热加速，达到良好的解热效果; 也可以通过抑制前列腺素，组织胺等化学物质的生成，并抵抗它的刺激性，使溶酶体膜稳定，达到良好的抗炎效果; 还可以减少炎症组织的通透性，改善微循环，提高抗炎作用。采用阿司匹林、扑热息痛经化学方法进行配制，适用于感冒所致的流涕、头痛、发热、关节疼痛。因为在体内无胃肠道的分解，所以可以有效地避免阿司匹林对胃肠道的刺激，同时可以避免用药所引起的一些副作用，对于风湿、类风湿性关节炎、神经痛、头痛、感冒等疾病有一定的治疗作用［10－11］。

贝诺酯片剂具有见效快、溶出度高、生物利用率好、副反应发生率较低等特点，且在胃肠道中不会被水解，因此能有效地消除普通解热止痛对胃肠道的刺激作用，且长期使用没有成瘾性和依赖性［12］。其不影响正常温度的中枢神经，适用于人体温度调节中心以及还没有完全发育的婴儿，效果更理想、更安全。贝诺酯片剂在缓解病人发烧、止痛等方面起到了很好的效果，具有很好的市场和社会效益［13］。因此，研究并设计出一条科学且先进的贝诺酯片剂的工艺路线是非常有必要的。

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生产工艺流程分析

贝诺酯是荷兰首次合成的，1975 年我国开始研发，进而在全国各地进行推广，随着技术的进步，贝诺酯的生产技术也得到了进一步的发展［14］。在贝诺酯的结构中，存在着许多能被水解的酯键和酰胺键，这两个化学键是合成所需药品的关键［15］。目前，贝诺酯的合成路线主要分为两部分［16－19］: 第一部分是利用乙酰水杨酸与二氯亚砜发生取代反应生成邻乙酰水杨酰氯;第二部分是邻乙酰水杨酰氯与N－( 4－羟基苯基) －N－甲基乙酰胺发生酯化反应最终生成贝诺酯的主要成分乙酰氧基苯甲酸4－乙酰氨基苯酯。在制备时，利用DMF 和相转移催化剂分别替代传统上第一步中的吡啶和第二部中的丙酮，不仅明显地降低了反应温度，且反应时间大大缩短，得到产品的产率也有了很大地提高。

贝诺酯片剂的生产工艺流程如图1 所示。原料( 贝诺酯)的合成部分给出了带控点的流程图，原料的整个合成步骤可以在同一反应器内完成，第一步反应打开201，202，203 将乙酰水杨酸与二氯亚砜以及DMF 投入反应器中。待反应结束后，打开204， 205 将N－( 4－羟基苯基) －N－甲基乙酰胺及其他材料投入反应器中，反应结束后，得到贝诺酯原料; 原料经过干燥之后，磨粉过筛，磨粉是制剂工程中的一个关键环节，可以促进药物溶解，提高药物的生物利用率，并且提高其流动性，对改善制剂的品质有一定的帮助。具体操作时将原料阿司匹林和对乙酰氨基酚进行混合粉碎，使两者在粉碎过程中达到混合均匀的效果。磨粉后通过过筛技术将具有各种尺寸的混合材料按照不同的颗粒尺寸进行分离。随后将符合标准尺寸的颗粒与粘合剂、淀粉、糊精等混合，制得湿粒。混合是为了保证配料的均匀性和一致性，有助于后续的药品生产。随后对湿粒进行干燥，干燥过程中所去除的湿分以水分为主，通常采用空气的流通来带走水分。制粒时所产生的湿粒中含有湿气或其他黏性物质，在烘干时会产生黏结团，导致干粉的粒径太大，会影响到粉体的流动性，进而影响到品质，所以要用整粒机将干粉磨成更均匀、更容易流动的药粒。本设计通过加入润滑剂( 羧甲基淀粉钠和微粉硅胶) 与上述干燥后的药粒进行总混合，使药粉更为均匀。总混合后，采用压片机直接对其进行压片。后经过包衣和包装处理，包装是片剂加工过程中的最后一道工序，它包括内、中、外包装、说明书等。本设计采用的包装方式是单一剂量的，泡罩式的，采用高品质的铝箔作为底材，在背面印刷药品名称、用法、用量等，最终得到贝诺酯片剂产品。

图1 贝诺酯片剂生产工艺流程图

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车间布局分析

车间布局的目的是合理地安排工厂所用的设备，从而保证工厂未来的生产，保证产品的质量和经济效益，特别要注重的是基础设施建设，它会直接影响到整个药厂的发展。药品生产质量管理规范( 新版GMP) 文件中的第四十六条指出［20］: 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。合理的布局会影响到制备药品的整体管理、安全隐患、维护工作的难度，增加交叉污染的几率、电力消耗以及建筑、空调净化和其他设备的成本。

贝诺酯片剂生产车间工艺布置案例如图2 所示。此贝诺酯片剂的生产车间长55 m，宽30 m。按照GMP 相关的要求，把车间隔成各个分区，彼此之间相互独立，只设置可以供人、物出入的门。厂房入口设有男更、女更区、洗手池、缓冲室、消毒系统等，所有进出车间的设备、洁具、容器具都要经过消毒，并配备充足的冷、热水源。整个车间的布局相对合理，基本都是在由无尘区走廊环绕的长方形工作室内进行，这样既可以方便生产，又可以确保车间的卫生。为保证室内空气流通，厂房设有通风设施，并配有充足的排风装置。

图2 贝诺酯片剂生产车间工艺布置

此设计的生产车间为单层车间，主要由生产区( 洁净生产区和一般生产区) 、动力区、管理区等部门组成。

生产区分为洁净生产区和一般生产区，一般生产区有卫生的要求，但是没有洁净度的要求; 而洁净生产区是以微粒和微生物为主要的控制目标，要满足D 级洁净区的要求。对药厂中环境温度、湿度、压差、照度、噪声等进行规范。此外，在生产区要设置空调净化装置，以达到高效的通风效果，并有温度控制、湿度控制、空气净化、过滤等措施，以确保药品生产的安全。其次要配备符合生产规模的原料、半成品和成品存放区域，并尽量接近其生产区域，以降低在运输中的交叉污染。待验药品区、合格药品区、不合格药品区都要在储藏区中进行。称量配料区应与原、辅料室相邻，并且室内的空气清洁程度应与原、辅料室一致; 防止设备的所有区域、洁具室、消毒室要求必须在无尘区进行清洁设备和器具，其清洁程度必须与该地区的环境空气清洁程度一致; 为了传递原辅料、包装材料及其他物件，必须在清洁或消毒间与无尘室之间设有气门或传送窗(柜) 。在生产中产生的废料，其出口不应与原料入口共用一道气门或传送窗口，因此，分别设置了专门的传送装置。此外，洁净区应设置安全门，以便在发生紧急情况时，可以进行人员疏离，确保安全。

动力区主要是为工厂提供所需要的电能、热能和水能等。在本案例中，动力区主要包括两部分: 纯化水制备间、配电及空调机房。

制药车间中的管理区也是必不可少的，在本案例中，管理区主要分为办公区和值班室。管理区的设置是建立一套符合本次生产车间管理制度，以保证产品的质量和员工的身体健康，并管理所需要原、辅料、包材及成品的整理，车间的清扫以及人员的安全等。

此外，为了防止人流、物流之间交叉污染，车间设置了专门的人流路线和物流路线。工作人员设置了专门的清洁室、卫生间、休息室以及办公区等，由雨器具储藏室、更衣室、洗衣室、洗手存外衣室、换鞋室等组成。

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厂房布置

本文设计单层厂房，厂房结构为钢筋混凝土结构，虽然其本身的质量和体积都要大，但具有强度高、抗震性能好、刚度高、耐火性能好等优点，可以在许多场合取代钢结构，从而节约钢材。采用就地浇注，混凝土等级为C15。厂房各现场的震级基本为8 级。建筑的户外防雷接地应按照相关法规进行。在厂房总体布局上，建筑与建筑间应保持一定的间隔，使其形成环形通道，以达到防火、交通等作业的需要。生产车间的工艺设备都按照技术规范的要求设置了安全通道，并预留了一定的作业间隔。该设计符合国家行业卫生标准和相关技术规程，针对危害生产和生产的不安全因素和危害工人身体健康的危险因素，采取相应的措施，确保工人的安全、卫生、身体健康，创建文明生产环境。

厂房设置了五个门，其中东面有一个门，用于员工的上下班出入; 西面有两个门，一个用于成品的出口，另一个用于包材的入口; 南边有一个门，用于原辅料的进出口; 缓冲道上设置有安全门，便于应急疏散。厂房的窗不仅要满足采光、通风的要求，还要满足其他一些特殊性的要求，例如传递窗就可用来传递货物，可以有效地防止药品污染。

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“三废”处理

贝诺酯片剂在生产时会产生一些对环境有害的副产物，因此，要对其进行处理之后才能排放，副产物主要包括废水、废渣以及废气。

4.1

废水及处理措施

该车间的废水的主要来源为工艺废水、人员清洗废水。采用的方案为将污水集中排入污水处理厂，由专业人员进行处理。

4.2

废渣及处理措施

该车间的废渣主要来自车间废渣、锅炉房的煤渣、生产过程的废弃物、生活垃圾等。将废渣及时运送至该县指定的废弃物存放处，其中煤渣可直接埋入地下，或者焚烧用作农作物的燃料; 其余垃圾按照指定的垃圾分类方法处理。

4.3

废气及处理措施

本车间的废气主要来源于车间包衣时，包衣液产生的废气，为了保护大气环境，车间产生的废气只有经过特定处理，符合规定要求后才可以排放到大气中。

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总结

本设计的主要目的设计出一条合理的贝诺酯片剂的生产车间工艺。在生产车间平面布置方面，设计原则是在满足GMP要求的基础上，尽可能简洁化、方便化、合理化，为提高生产效率提供良好的环境。在人、物流走向设置方面，人和物分别有自己的出入口，这样做可以避免交叉污染，符合GMP 标准要求，同时，在原辅料和成品的存放方面，设计时将生产车间直接连接到仓库，极大地方便了运输。总之，本文为贝诺酯片剂的生产提供了一条合理、高效的方案，符合GMP 要求。

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撰稿人 | 白雪丽，王峰，王慧芳，李宝毅，张小平，张胜键，刘爱芳

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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