分子靶向治疗简史

Paul Ehrlich在19世纪90年代首次提出了靶向治疗的概念，将其作为一种“魔术子弹”，对目标完全特异，因此安全，没有任何额外的毒性。由于对癌症的病因学和生物学知识不足，这一理论最初被应用于传染病，随着癌症研究的不断深入，它已经扩展到癌症治疗。曲妥珠单抗(一种抗HER2单克隆抗体)和伊马替尼(一种靶向BCR-ABL融合介导的异常激活ABL激酶的小分子酪氨酸激酶抑制剂)分别于1998年和2001年开发并获得临床批准，用于治疗HER2阳性乳腺癌和费城染色体阳性慢性粒细胞白血病。伊马替尼在临床的成功已成为小分子激酶抑制剂广泛应用于抗癌治疗的范例，主要分子靶向治疗的发展时间表如图1所示。

图2、获批的分子靶向治疗药物的时间表

02

分子靶向治疗的类型

分子靶向治疗的两种主要类型是单克隆抗体(mAbs)和小分子激酶抑制剂(SMKIs)。单抗靶向细胞外配体(例如，贝伐珠单抗靶向血管内皮生长因子VEGF)、膜受体(例如，曲妥珠单抗靶向HER2和西妥昔单抗；panitumumab靶向EGFR)和膜结合蛋白(例如，rituximab靶向CD20)，通过配体结合封锁、配体-受体相互作用中和或目标分子内化/降解起作用。

由于蛋白激酶的失调(如基因突变的激活、基因扩增、自主激活和染色体重排)与癌症发生发展有关，蛋白激酶被视为开发分子靶向治疗的重要靶点。根据蛋白激酶的亚细胞定位、底物类型和在癌症中的标志作用，蛋白激酶被分为受体酪氨酸激酶、非受体(细胞质)酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶和脂质激酶。SMKIs通过几种作用模式阻断上述激酶的酶活性。

I型激酶抑制剂结合在酶活性构象的ATP结合口袋[DFG (Asp-Phe-Gly)-in and αC-helix-in]，而I1/2型或II型抑制剂结合在酶的非活性构象(I1/2型：DFG-Asp in；II型：DFG-Asp out)。III型和IV型抑制剂通过结合靠近ATP结合袋的位点或远离激酶底物结合位点的ATP结合袋的位点来抑制激酶活性。V型抑制剂作为二价抑制剂与激酶的两个不同部分结合。VI型抑制剂共价结合酶抑制激酶活性。

图3、选择性激酶抑制剂类型

03

分子靶向治疗的作用机制

分子靶向治疗通过抑制细胞增殖、转移和血管生成、诱导细胞凋亡、逆转多药耐药等多种机制达到抗癌效果。一些分子靶向治疗药物也通过增强CD8+T细胞的招募和自然杀伤细胞的细胞毒性，下调免疫抑制髓细胞，诱导免疫原性细胞死亡，单独或联合化疗药物，促进宿主抗肿瘤免疫。治疗性单克隆抗体通过Fab区结合到肿瘤细胞的靶蛋白上，并通过抗体的Fc区识别免疫细胞，在肿瘤细胞和免疫细胞之间建立桥梁，从而对肿瘤细胞产生调理作用和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。最近的一项研究表明，中性粒细胞介导trogoptosis，即相互作用细胞的表面分子转移到免疫细胞上的现象，导致抗体调控癌细胞的溶解死亡/坏死。mAbs和SMIs还通过激活补体和补体依赖的细胞毒性对癌细胞产生免疫细胞诱导的细胞毒性作用，通过增加主要组织相容性复合体分子的表达和调节细胞因子/趋化因子的表达促进抗原处理。

图4、分子靶向治疗的抗癌作用机制

04

分子靶向治疗的耐药性

耐药的出现是有效抗癌治疗的主要障碍。原发性(内在的)耐药被定义为由于内在的细胞、遗传和/或表观遗传改变导致的对初始治疗的难治性状态。疾病发展过程中代偿信号通路的过度激活、激酶结构域的突变、亚型转换和代谢重编程都与分子靶向治疗的原发性耐药有关。

人类癌症通常表现出大量的瘤内异质性，这是出现获得性治疗耐药的主要驱动因素。各种分子和细胞改变也被证明可以诱导获得性治疗耐药，例如，继发性突变的发生，非编码RNA的改变，旁路信号通路的激活，包括MET、HER2、I型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)和AXL, BRAF、PTEN、PIK3CA和MAP2K1的突变，与肿瘤微环境中基质细胞的相互作用，E3泛素连接酶的改变，发育过程的重新激活，如上皮-间质转变(EMT)，癌症干细胞(CSC)相关表型的获得和向小细胞肺癌的转分化。

05

分子靶向治疗的不良反应/毒性

尽管对癌细胞的特异性有所提高，但流行病学研究表明，接受靶向治疗的癌症患者可能会经历各种副作用和毒性。靶向治疗的副作用包括乏力、厌食、呼吸困难、腹泻、恶心、呕吐、粘膜炎、皮疹、发热、手足综合征、疲劳、心脏毒性、高血压和出血。

图5、分子靶向治疗的不良反应/毒性

[1] Molecular targeted therapy for anticancer treatment. Exp Mol Med. 2022 Oct 12. doi: 10.1038/s12276-022-00864-3.

[2] Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1078-1088. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30164-1.

* 来源：医药学术。