口服新冠药集体爆发！RdRp抑制剂知多少
继7月下旬阿兹夫定作为首个国产新冠小分子药获批后，上月，歌礼制药宣布，公司新冠口服新药ASC10的临床试验申请获得中国国家药监局批准。
自COVID-19 疫情爆发以来，全球各大制药企业和科研机构致力于开发可有效预防新冠病毒感染的疫苗以及COVID-19的有效治疗药物，主要包括老药新用、小分子药物研发、抗体药物3 种药物研发策略。其中，瑞德西韦是第1 个由美国FDA 批准的治疗COVID-19的小分子药物。随着默沙东公司和辉瑞公司先后递交莫努匹韦（molnupiravir）和Paxlovid的紧急授权申请，口服小分子药物再次成为抗COVID-19药物研发的热点。
COVID-19由SARS-CoV-2病毒引起，一种具有包膜的单股正链RNA病毒，属于乙型冠状病毒。SARS-CoV-2 与其他冠状病毒同源性很高，与SARS-CoV 和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV） 的同源性分别为80％ 和50％。尽管全世界在加速进行疫苗接种，但是针对SARS-CoV-2的有效治疗药物仍不可或缺。根据WHO报道，Omicron毒株自发现至今，9个月内已感染3.19亿人，超过此前近2年其他毒株感染患者的总和，病毒的传播性提升；其中BA.4/5已成为全球主流毒株。由于病毒S蛋白突变快，使得针对病毒S蛋白设计的中和抗体阶段性失效，新冠小分子药物地位凸显。
目前，口服新冠药有靶向病毒蛋白和靶向宿主蛋白两条设计思路：靶向病毒蛋白的路径包括RdRp（RNA 依赖的RNA聚合酶）和3CLpro（3CL 蛋白酶）。靶向宿主蛋白包括，抑制内吞、抑制TMPRSS2（膜融合）、抑制二氢乳清酸脱氢酶等多种路径。其中，RdRp 为RNA 依赖的RNA 聚合酶，该步骤下，RNA 以自身为模板合成RNA。针对该靶点的药物设计，可分为2 类，一类是插入终止，即药物代谢产物模拟核苷类似物插入新生RNA，导致链延伸终止，如瑞德西韦、阿兹夫定、索非布韦；另一类是诱导突变，如法匹拉韦和莫努匹韦。该路径优点是，其中多个药物是开发其他药物转换而来，安全性相对有保障；缺点是诱导突变的设计路线，无法完全排除对人基因组的影响。
据不完全统计，目前全球在研治疗COVID-19的RdRp 抑制剂共20余种，其中以默沙东的莫奈拉韦为代表，已上市的新冠RdRp抑制剂共有5 款，2 个处于Ⅲ期临床阶段。
研究企业上，Gilead、Roche，以及国内企业歌礼、科兴、安泰维、华润双鹤在该领域布局积极。
截止今年7月，针对病毒感染早期阶段的3个小分子药（Paxlovid/莫奈拉韦/瑞德西韦），Q1合计销售63亿美元，Q2销售达97亿美元。
预测小分子新冠药的治疗用途全球市场约400亿美元，暴露后的预防适应症市场为治疗用途的2倍以上。
随着预防适应症拓展，以及或有的新冠病毒的毒性或传染性变化，市场规模可能扩大，潜在市场规模在千亿美元级别。
阿兹夫定是真实生物研发的RdRP 抑制剂，具有广谱的抗病毒作用，该药品与2021年7 月20 日在中国获批用于治疗艾滋病病毒感染。阿兹夫定属于脱氧胞苷类似物，作用靶点主要有Vif、RT、RdRp、NS5B polymerase 等，发挥抑制HIV、HCV、EV71 等多种RNA 病毒复制的功能，这与盐野义特效药和辉瑞特效药Paxlovid显著不同，但其作用于RdRp 的机制与君实、默沙东研发的口服新冠药相似。临床III 期数据显示，（1）首次给药后第7 天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P 值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P 值<0.001）；（2）阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5 天左右；（3）不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。
VV116前后由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。
2021年10月，君实生物宣布与旺山旺水达成合作，共同承担该药物在全球范围内的临床开发和产业化工作。
2021年12月，乌兹别克斯坦卫生部批准VV116的紧急使用授权，用于治疗COVID-19。
2022年5月，君实公布了VV116与Paxlovid的头对头Ⅲ期临床，显示药物达到主要临床终点和次要有效性终点，且总体不良事件发生率低于Paxlovid，有望加速VV116的上市进程。
SHEN26是科兴与深圳安泰维合作开发的一款广谱、强效的RdRp抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒效果，对不同新冠病毒变异株（野生株、Alpha、Beta、 Delta、Omicron）均有高效的体外抑制活性。2022年7月，国家药监局批准SHEN26胶囊进行临床试验。据公司披露，体外抗病毒实验数据显示，SHEN26对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是Remdesivir的103倍；体内药效实验显示，50mg/kg的SHEN26与200mg/kg的Molnupiravir抗新冠病毒效果相当，在被新冠病毒感染的K18-hACE2小鼠模型中，SHEN26可显著降低肺组织病毒滴度，改善肺部病变，对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用。
ASC10是歌礼开发的一款针对新型冠状病毒RdRp的新冠口服小分子候选药物。ASC10是抗病毒核苷类似物ASC10-A的口服双前药，可在体内快速、完全转换为相同的活性代谢物ASC10-A。2022年7月，公司宣布已向FDA递交ASC10的新药临床试验（IND）申请，将在轻度至中度新冠患者中开展Ib期临床试验，以收集ASC10的临床安全性、药代动力学以及初步疗效数据。通过采用双前药策略，ASC10在Caco-2细胞（人结直肠腺癌细胞）中的渗透性和在猴子中的活性代谢物暴露量分别达到了莫努匹韦的3.2倍和2.1倍。在感染新冠病毒的小鼠模型中，ASC10在240毫克/公斤剂量每日给药两次的情况下降低老鼠肺组织中病毒滴度4.0对数值，与莫努匹韦在500毫克/公斤剂量下每日给药两次取得的效果一致。临床前研究表明，ASC10-A对奥密克戎变种病毒（EC50 = 0.3 µM）、德尔塔变种病毒（EC50 = 0.5 µM）和野生型病毒（EC50 = 0.7 µM）具有强效的细胞抗病毒活性，并且与其他常用药物之间不存在药物-药物相互作用。
LGN-20最早由Ligand公司开发的RdRp抑制剂，2022年5月，华润双鹤与Ligand达成战略合作，以不超过2075万美元从Ligand在亚洲区域内（除以色列、俄罗斯、土耳其）独占开发、生产及商业化权益，以及在产品获得批准后相关专利的转让。这是继2022年5月，公司宣布与真实生物就阿兹夫定达成生产合作协议后，在新冠口服药上再度释放出的消息。
文章来源于凯莱英药闻
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