不同型号甘露醇在片剂中的应用

制药业 2022-05-07

甘露醇是一种以蔗糖和葡萄糖为原料，通过水解、差向异构、酶异构，最后加氢而制得的己六醇，在医学上作为优良的利尿剂，在药学上作为片剂的填充剂得到广泛应用。

由于不同生产厂家具有不同的生产工艺，甘露醇的粒径及型号也因厂家而异，理化性质及在片剂中的应用随之产生差异。本文概括不同型号甘露醇的理化性质及在片剂中的应用，为药物研发提供参考。

1药典收录情况

《中国药典》2020版及美国药典35版、日本药典16版、欧洲药典10.3版本中收录的甘露醇均为D-甘露糖醇，分子式和分子量分别为C₆H₁₄0₆和182.17，为白色结晶或结晶性粉末；无臭。甘露醇在水中易溶，在乙醇和乙醚中几乎不溶或不溶。

2用量

作为片剂的填充剂使用时，甘露醇的使用比例范围为10-90%（w/w）。甘露醇虽然易溶于水，但没有吸湿性，因此可与对湿敏感的活性成分合用，且适用于湿法制粒或和粉末直压工艺。以下为甘露醇在不同片剂中的最大用量。（数据来源于美国非活性成分数据库）

表1 甘露醇在片剂中的最大用量

剂型	每单位剂量最大使用量（mg）	每日最大暴露量（mg）
片剂	-	3391
分散片	-	6570
口崩片	-	1881
咀嚼片	-	1620
迟释咀嚼片	-	616
包衣片	177.7	-
迟释片	-	639
缓释片	-	434
薄膜包衣片	-	1452
薄膜包衣迟释片	-	543
口崩迟释片		1568

3甘露醇不同型号对比分析

目前共有61个甘露醇品种在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）具有登记状态，其中状态为A（已批准在上市制剂使用辅料）的共有39个。备案最多的是Roquette Freres即法国罗盖特公司，商品名为PEARLITOL^®，目前共有25C、50C、160C、100SD、200SD、300DC、400DC、500DC、PF以及FLASH 10种规格^[1]。其中C系列适用于湿法制粒工艺；SD及DC系列具有良好的流动性、可压性及低脆碎度，适用于直压工艺；PF为无热原注射级；FLASH是一种新型辅料，应用于口崩片直压工艺。表2为PEARLITOL^®不同型号的粒度及用法。

表2 PEARLITOL^®不同型号的粒度及用法比较

型号	中文名称	平均粒度（μm）	用法
25C	极细级结晶粉	25	制粒工艺
50C	精细级结晶粉	50
160C	标准级结晶粉	160
100SD	喷雾干燥直压颗粒	100	直压工艺
200SD	喷雾干燥直压颗粒	180
300DC	熔融制粒直压颗粒	250
400DC	熔融制粒直压颗粒	360
500DC	熔融制粒直压颗粒	520

国产甘露醇分为口服级和注射级，技术代码为LAB4076的为口服级，大于250 μm

的颗粒占比小于10%；技术代码为LAB4078的为注射级，大于500 μm 的颗粒占比小于10%。

美国SPI Pharma生产的甘露醇EZ在CDE的登记状态为A，商品名为Mannogem^®EZ，为喷雾干燥型，其D10≥65 μm，D90≤278 μm，适合粉末直压和干法制粒工艺。该公司生产的不同型号甘露醇的适用工艺及应用见表3。

表3 Mannogem®不同型号的粒度及用法比较

型号	适用工艺			应用
型号	直压工艺	干法制粒	湿法制粒	咀嚼片	口崩片	泡腾片	口含片
Granular/2080	√			√			√
Onyx/Emereld			√
EZ	√	√		√		√	√
XL	√	√		√	√	√	√
XL Ruby	√			√	√	√	√
XL Opal	√			√	√	√	√
Powder		√	√

此外，默克化工技术（上海）有限公司的甘露醇在在CDE的登记状态亦为A。商品名为Parteck^® ，型号分为M200和M100两种，两者均为直压级喷雾干燥甘露醇。其中M200的平均粒径约为212 μm，M100的平均粒径约为150 μm。Parteck^®M200及M100均适用于速释片、口崩片、泡腾片、咀嚼片、分散片、包衣片片芯等多种片剂剂型。有研究表明Parteck^® M200、M100 直压甘露醇与吲达帕胺的相容性及混合压片后的溶出度较好，可作为良好的直压工艺的填充剂使用^[2]。

4总结

不同企业生产的甘露醇具有不同的理化性质，因此适用工艺及适用剂型亦不同。选择甘露醇型号及厂家时，首先应考虑活性成分是否对湿热敏感，以选择适当工艺，从而确定甘露醇型号；其次应进行原辅料相容性试验，根据杂质变化情况选择厂家，以保证药品质量合格；此外甘露醇可与某些金属如铝、铜、铁形成配合物，或者降低某些药物如西咪替丁的口服生物利用度^[3]；最后甘露醇作为填充剂使用时，可能会引发过敏或超敏反应，应注意用量。

参考文献

[1] Roquette Freres. Technical literature: Pearlitol, 2004.

[2] 白璐等.不同型号甘露醇对吲达帕胺直接压片的影响研究

[3] Porter GA等. Mannitol hemodilution–perfusion: the kinetics of mannitol distribution and excretion during cardiopulmonary bypass.

文章来源：药事纵横