工艺验证现场检查要点

2024-12-10

工艺验证一般分为三个阶段，第一阶段工艺设计，第二阶段商业规模生产工艺验证，第三阶段持续工艺确认。

由于第一阶段为工艺表征阶段，已在行业内达成的共识。故本次指导原则主要为第二阶段和第三阶段提供相关建议。

工艺验证基本原则 包括全生命周期管理原则和质量风险管理原则。

● 全生命周期管理原则强调工艺验证应覆盖产品从工艺设计到商业规模生产再到持续工艺确认的整个生命周期，确保生产出符合标准的药品。

● 质量风险管理原则要求在工艺设计、验证和持续确认过程中进行风险评估，识别关键要素，制定控制策略，降低风险。

工艺验证的三种类型 ：首次工艺验证、工艺再验证和持续工艺确认。

● 首次工艺验证是在工艺开发、设计完成后进行的，目的是证明商业规模生产下工艺设计的有效性和工艺控制策略的适用性。应当涵盖产品所有规格，并涵盖所有生产线，以证明生产工艺在每条生产线上的可行性和稳健性。

● 工艺再验证包括“改变”性再验证和“定期”再验证，旨在证实已经验证过的工艺其“验证状态”没有发生漂移。这通常在发生影响产品质量的变更后进行，或定期进行以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。

● 持续工艺确认是在产品生命周期中通过对商业规模生产的关键工艺参数及产品质量进行监控和趋势分析，持续确认生产工艺和产品质量始终处于受控的状态。这包括产品质量与工艺的监控与趋势分析、产品质量一致性与工艺能力的分析与评估等。强调工艺验证的持续状态，非回顾性验证或年度质量回顾，而是持续的监控和确认。

工艺验证的三种方法 ：传统工艺验证方法、连续工艺确证和混合方法。

● 传统工艺验证方法包括前验证和同步验证。前验证是首选方法，适用于新产品、新处方、新工艺或新设备，在商业规模生产前进行，通常至少需要连续三批成功的工艺验证。同步验证在极个别情况下使用，如药物短缺或市场需求极小。

● 连续工艺确证通过“工艺分析技术系统（PAT）”等技术，连续获得质量属性和工艺数据，确证工艺的可行性和稳健性，适用于工艺验证生命周期的任何阶段，并可替代传统工艺验证方法。

● 混合方法结合了传统工艺验证和连续工艺确证，适用于具有丰富产品与生产工艺知识的情况。这种方法可以根据不同的生产工序选择使用传统或连续工艺确证，验证计划中应明确说明采用何种方法。

商业规模生产工艺验证的实施 步骤，包括验证前的准备、验证方案的制定、验证活动的执行以及验证报告的撰写。

① 在实施商业规模生产工艺验证前，需要完成工艺设计、技术转移、关键物料供应商批准、厂房设施设备确认以及分析方法确认或验证等准备工作。这些步骤确保了工艺在科学和技术上是可行的，并且所有的条件都符合GMP要求。

② 工艺验证方案的制定是实施前的重要环节。方案应明确关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和相关可接受标准。它还应包括生产工艺的描述、质量标准、检验方法、取样计划、记录和评估结果的方法等内容，并需经过相关部门审核批准。

③ 工艺验证的开展应严格遵循批准的方案，记录应及时、准确、清晰。任何偏差都需要评估其对产品质量的影响，并采取相应的纠正措施。如果发生重大偏差，可能需要重新进行工艺验证。

④ 工艺验证报告应在验证活动结束后及时撰写，汇总分析数据和结果，并使用统计学工具进行分析，以判断是否符合方案要求，并明确工艺是否受控。报告中还应包括对偏差的评估和调查，以及对变更验证方案的分析。

⑤ 持续工艺确认的实施是工艺验证的延续，通过持续监控和趋势分析来确认生产工艺和产品质量的稳定性。持续工艺确认计划和报告是此阶段的关键文档，它们记录了监控活动的详细信息和结果，确保工艺在整个生命周期中保持验证状态。

特殊情况的技术考虑

● 多规格产品工艺验证

在采用传统工艺验证方法时，可以基于风险评估，采用括号法或矩阵法减少部分规格的验证批次。选择验证规格和批次的理由应在工艺验证总计划和方案中概述，并考虑对所有规格进行补充性验证。括号法适用于单个工艺元素可变，其他条件固定的情况；矩阵法则适用于不同规格产品间有多于一种变化时的工艺验证。

● 包装工艺验证

对于无产品依赖性的包装工艺，可以通过生命周期的设备确认来确保包装工艺验证。矩阵法验证包装工艺时，应考虑不同包装、属性和参数的组合，通过设备确认期间对不同属性组合的确认，替代具体产品包装工艺验证。

● 多批原液混合生产制剂的验证

在工艺设计中，如果存在多批原液混合生产一批制剂的情况，应确保每批次原液的质量符合要求、可追溯，工艺稳定可控。工艺验证中应重点考察混合均匀性，包括验证批次批量的代表性、解冻和混合过程的参数控制、配制后的均匀性等。

● 原液冻融的验证

原液冻融过程的研究和验证应综合考虑冻融容器的性能、冻融容器与原液的相容性、原液质量在冻融过程中的变化。冻融袋的选型和性能验证、冻融袋材质与原液的相容性研究以及冻融工艺的验证是关键点。

● 设备分组的工艺验证

在中成药提取、生物制品细胞培养等多条生产线上，使用相同的设备和工艺时，可以使用设备分组法进行工艺验证。此时，应评估对工艺知识的理解程度、关键工艺参数的数量及影响，以及工艺参数的控制能力等来确定每个设备组中每台设备开展工艺验证的批次数。

工艺验证现场检查要点 主要集中在确保药品生产过程能够稳定、可控地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

① 验证计划和风险评估

检查是否进行了工艺验证前的风险评估，验证计划是否完整，包括验证范围、目标、设计和计划的合理性，以及是否基于风险评估结果制定工艺验证计划。

② 工艺验证前提条件的确认

对照验证总计划，检查设备、设施、公用设施和系统是否已经确认，分析方法是否已进行验证或确认并符合要求，以及关键原辅料、包装材料的生产商是否已批准确认。

③ 工艺验证的实施

检查工艺验证方案的内容是否完整合理，验证方法、批次是否与风险评估结果一致。同时，检查工艺过程及工艺参数与工艺验证报告相关要求的一致性，以及批生产记录中工艺步骤和参数执行的一致性。

④ 偏差与纠正情况

关注工艺验证中偏差与纠正情况，重大偏差应有补充性验证方案，并重新进行验证。所有偏差处理应经过审核、批准。

⑤ 数据可靠性

查看相关设备、仪器的电子数据，关注验证过程中生产、检验数据的可靠性。

⑥ 注册核查与持续工艺确认

对照工艺开发报告，检查工艺验证方案、验证报告中的关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和相关可接受标准与研发数据或工艺知识是否相符。同时，关注商业规模生产过程中持续工艺确认的范围和频次。

⑦ 变更控制

检查产品原辅料、包装材料、生产工艺、生产设备、生产场地等变更的工艺再验证情况，是否符合预定的验证计划。

⑧ 文件保存

验证文件（方案、报告、记录等）是否保存完整，是否按规定保存期限进行保存。

内容来源：博普智库

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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