在该制度下，药品研发机构已然成为药品上市许可持有人的重要组成部分。根据《药品生产监督管理办法》，药品生产许可证分为A、B、C、D四类，其中B代表委托生产的药品上市许可持有人 [2]。

近一年，江苏省共受理31家次研发机构的B类药品生产许可证核发申请，这些研发机构在获得药品生产许可证后可申请药品上市许可，成为药品上市许可持有人。

然而，研发机构型药品上市许可持有人本身存在商业化生产经验少、委托生产管理能力不足、质量意识淡薄等问题，对于履行药品安全第一责任人的职责尚存在差距。

本文对《药品生产监督管理办法》实施以来江苏省B类药品生产许可证核发现场检查发现的问题进行分析汇总，旨在归纳出研发机构型药品上市许可持有人（以下简称持有人）在履行药品生产安全责任时的风险点，并提出建议和对策，供业内参考。

《药品生产监督管理办法》规定，持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务[2]。上述条款明确了持有人的责任和义务，同时对质量保证体系的建立、药品出厂放行的程序、与受托方质量协议的签订和履行提出了原则性的规定。总体上，持有人应设立有独立的质量保证部门，建立能够保证药品质量的质量保证体系，相关制度与受托企业的质量保证体系文件应能有效衔接，最终能够有效履行药品上市许可持有人的责任。

近一年，江苏省共受理了65家次药品生产许可证核发申请，其中B类药品生产许可证核发申请为31家次，接近总受理量的一半，有1家次为拟委托生产单抗注射液的持有人，其余均为拟委托生产化学药品的持有人。B类药品生产许可证核发现场检查共发现问题91项，发现的问题分布情况如下：生产管理27%、文件管理25%、质量保证20%、机构与人员18%、质量控制6%、其它4%。下面对发现的生产管理、文件管理、质量保证、机构与人员等方面的主要问题进行汇总分析。

3.1 生产管理

主要存在以下问题：

持有人需对受托方的生产行为进行全面监督。首先，持有人要选好受托方。受托方作为生产商与产品的质量直接相关。我国目前医药产业集中度还相对较低，生产企业在产能、规模和质量意识与欧美发达国家的医药合同定制生产组织（contract manufacture organization， CMO）相比还存在较大差距。

因此，持有人应投入一定的成本慎重选择受托方，深入了解其实际生产条件和质量管理水平。在首次现场审计时，应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行全面考察，确认受托方是否具备应有的质量管理体系、受托生产条件和能力，并评估厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，最终形成详尽的现场审计报告。

其次，持有人应提高自身生产质量管理水平，建立完整的生产管理体系，提高委托生产监督的有效性。

具体来说，应有文件规定对受托方进行定期审核，对于防止污染和交叉污染的措施应重点关注，对受托方产品共线生产风险评估报告需进行审核和批准，以确保生产条件持续符合药品生产要求。此外，生产管理的文件体系还应确保生产日期、产品批号、有效期的编制方法合理，对可能的返工、重新加工、回收等异常生产行为能有效管理。

3.2 文件管理

主要存在以下问题：

文件是质量保证系统的基本要素，持有人应建立完整的文件体系，并科学管理。同时，委托双方应建立有效的沟通机制，在文件制定时积极沟通，确保双方文件能与有效衔接，协同管理好委托生产行为。

持有人的文件可分为产品技术资料、质量保证体系文件、风险管理体系文件以及规范委托生产行为的药品委托生产质量协议。其中，药品委托生产质量协议是现场检查的重点。

为确保药品质量安全，指导、监督药品上市许可持有人和受托履行药品质量保证义务，国家出台了《药品委托生产质量协议指南》（2020年版）、《药品委托生产质量协议模板》（2020年版）[4]。这两个文件对委托生产过程的风险要素进行了细化，持有人与受托方应按照上述指南的要求签订质量协议，将各项职责分工厘清，并遵照执行。

3.3 质量保证

质量保证体系建立不完善，主要表现在：

在质量保证方面，供应商管理的问题相对集中。《药品委托生产质量协议指南》指出，持有人应进行供应商的选择、管理和审核，将合格供应商目录提供给受托方。

物料是实现产品质量的重要因素，结合我国上市许可持有人制度推行的实际情况，国家希望持有人直接对物料进行管理，这与美国药品委托生产质量协议指南存在不同[5]，再次体现了我国上市许可持有人制度要求持有人对产品全面负责的要求。

持有人需建立供应商选择、评估、批准和管理规程，物料应根据风险评估分级管理，合格供应商的确定不能由受托方代劳，应经持有人评估和批准，并建立供应商档案。物料的采购可委托受托方采购，质量协议中应明确物料的验收、取样、留样、检验和放行职责。

《药品管理法》规定，持有人要建立药品质量保证体系。质量保证体系涵盖了物料和产品放行、变更控制、偏差处理、纠正与预防措施、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应等方面，持有人应持续提高药品良好生产规范的理解水平，举一反三，不断完善自身的质量保证体系、提升质量管理水平。

3.4 机构与人员

主要存在以下问题：

研发机构型持有人普遍存在人员质量意识薄弱的情况，生产管理、文件管理、质量保证等方面存在诸多问题归根结底也都属于人的问题。

一方面，申请B类药品生产许可证的持有人为研发机构，相关人员在生产管理方面的经验欠缺、能力不足；另一方面，该类持有人尚未真正开始重视质量管理，因申请生产许可证阶段尚未有产品上市，有的持有人认为无须按照药品生产的要求进行管理，还有的认为找个可靠的受托方，就能直接当“甩手掌柜”。

实际上，研发机构从申请药品生产许可证起就应积极向持有人身份转变，不断强化药品生产质量管理意识，提高质量管理水平。在机构和人员方面，应建立合理的组织架构、明确职责分工、加强人员培训，提高人员质量管理素养。关键人员应具有相应的生产质量管理经验，资质和职责可参照《药品生产质量管理规范》[6]及相关附录的要求，不宜随意变更关键人员、变更应遵守变更相关管理规程。

江苏省是医药产业强省，在上市許可持有人制度试点期间注册申报总量居全国前列，其中研发机构是申报的主体[7]。

目前，省内已有研发型企业在取得药品生产许可证后获得药品注册批准成为持有人。随着持有人制度全面推行，未来还会涌现一批研发机构型持有人。而作为责任主体，持有人应重点关注上述风险点，从申请药品生产许可证起即按照生产相关法律法规严格要求自己，注重质量意识的培育，做合法合规的持有人。

对于受托生产企业，应该着眼长远，不能为了眼前的蝇头小利而忽视生产质量。从国际经验来看，持有人最终都会选择口碑较好的CMO企业进行合作。

从监管部门的角度来说，对研发机构型持有人委托生产的监管也将面临新的挑战。监管部门应提前介入，对相关法律法规积极宣贯，指导持有人履行好自己的职责。同时，对受托方的监管事权在当地省药品监管部门[8]，随着委托生产在全国范围内开展，各区域监管部门也应积极探索建立有效的信息共享、沟通交流机制，统一监管尺度、优化检查资源，形成监管合力。

撰稿人 | 药闻天下

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发